Träning vid typ 1-diabetes mellitus (ExT1DM)

1.1. Patofysiologi av typ 1-diabetes mellitus

Typ 1-diabetes mellitus (T1DM) är en metabolisk sjukdom med insulinbrist och en dysfunktionell frisättning av motreglerande hormon glukagon. I patogenesen av T1DM-autoantikroppar mot insulin (IAA), kan glutaminsyradekarboxylasantikropp (GADA), ö-antigen-2 (IA-2A) och zinktransportör 8 (ZnT8A) detekteras. I frånvaro av endogenproducerat insulin kan inte de translokerande glukostransportörerna (GLUT) aktiveras (förutom insulinokänslig GLUT-2 i levern, β-celler i bukspottkörteln, njurarna och tunntarmen och GLUT-4 under muskelkontraktion) (Jensen & Richter 2012) . GLUT translokerar till cellytan och importerar glukos till cellen för metabolism eller glykogenlagring av glukos-6-fosfatas (G-6-P). Av den anledningen till patienter med T1DM måste exogent insulin injiceras genom intensifierad insulinbehandling eller insulinpumpsterapi. Detta exogena insulin dockar på insulinreceptorn, insulinreceptorsubstratet (IRS) reagerar med G-proteiner (guaninukleotidbindande proteiner) på fosfatidylinositide-3-kinaset (PI-3-kinas) och aktiverar GLUT. Dessutom utan insulin finns det en bristfällig kolhydratmetabolism medan glykogensyntes, glykogenolys, glukoneogenes och glykolys.

Beroende på dysfunktionell insulinfrisättning finns det också misslyckande i motreglerande glukagonreaktion. I T1DM är ingen minskning av insulinfrisättning medan hypoglykemi och därmed ingen ökning av α-cell glukagon sekretion. Så i T1DM finns det mindre endogena möjligheter att undvika hypoglykemi.

1.2. Fysiologi av typ 1 diabetes mellitus i sport

Det är redan känt att vid T1DM och icke-typ 1-diabetes mellitus (nT1DM) under och efter fysisk aktivitet ökar glukosutnyttjandet. Under träning ökar glukosnedbrytningshastigheten i blodplasma genom ökad translokering av GLUT-4 genom skelettmuskelsammandragningar orsakade av en ökning av kalcium (Ca2+), adenosintrifosfat (ATP) omsättning, AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), grundare av en familj av proteiner som delar en 180- till 200-aminosyra (TBC1D1/4), endotelial kväveoxidsyntas (eNOS), p38 mitogenaktiverade proteinkinaser (p38 MAPK) och sackaros ickefermenterande AMPK-relaterat kinas (SNARK).

I stället för endogent insulin i nT1DM och exogent insulin i T1DM aktiveras muskelsammandragningar GLUT-4 under träning och som ett resultat ökar glukoskonsumtionen. Till skillnad från T1DM-patienter hos friska försökspersoner minskar den endogena insulinutsöndringen under träning beroende på läge, intensitet och varaktighet. Därför är i T1DM en dubbel GLUT-4 ökning och en hög risk för hypoglykemi under träning.

Dessutom finns risken för hypoglykemi även efter träning. Flera studier har visat att en träningspass ökar insulinkänsligheten i timmar vilket ofta orsakar svårigheter med insulinregimen.

1.3. Anpassning av kolhydratintag och insulininjektion inför träning vid typ 1 diabetes mellitus

Baserat på dessa fysiologiska aspekter beskriver riktlinjer hur man kan minska risken för hypoglykemi under och efter träning. Dessa rekommendationer är dock vanligtvis mycket generella och ospecifika. Flera studier har visat att den vanliga insulindosen före träning leder till hypoglykemi på grund av ovan nämnda mekanismer. Därför måste patienter med T1DM öka kolhydratintaget och/eller minska insulininjektionsdosen före och efter träning. Träningssättet är en påverkande faktor som påverkar blodsockernivåerna under och särskilt efter träning. Vissa studier visade att högintensiva intermittenta övningar leder till en lägre sänkning av blodsockernivån än träning med konstant belastning. Det saknas dock riktlinjerna för vilken mängd man ska minska insulin eller öka kolhydratintaget relaterat till olika träningsintensiteter och träningsformer.

2. Pilotstudie

Mål: För att utföra sport och motion hos patienter med typ I-diabetes behöver de minska insulindosen eller öka kolhydratintaget för att undvika hypoglykemi. Det saknas i riktlinjerna hur man kan minska insulin eller öka kolhydratintaget relaterat till olika träningsintensiteter och träningslägen. Syftet med denna studie var att undersöka sambandet mellan blodsockerkoncentrationen och intensiteten och varaktigheten av arbetsbelastningen med en standardiserad glukos- och insulinregim före träning. Som en hypotes förväntar vi oss en energiförbrukning och intensitetsberoende minskning av blodsockerkoncentrationen som ger möjlighet att beräkna en kritisk tid.

Forskningsdesign och metoder: En utbildad manlig försöksperson med typ I-diabetes (ålder: 25 år; vikt: 72 kg; hög: 1,8 m; maximal syreupptagningsförmåga (VO2max): 55,4 ml.kg-1.min-1; insulin: NovoRapid/Levemir; C-peptid positiv, HbA1c 48 mmol.mol-1) utförs 4 timmar efter det sista insulin-/kolhydrattillskottet, med en minskning av korttidsinsulin till 40 %, ett maximalt inkrementellt cykelergometerträningstest (start på 40 W; steg om 20 W.min-1) för att fastställa det första (LTP1) och den andra laktatvändpunkten (LTP2) med hjälp av datorbaserad linjär regressionsbrytpunktsanalys. Tre faser av energiförsörjning kan detekteras och separeras av LTP1 och LTP2. LTP1 karakteriseras som den första ökningen av blodlaktatkoncentrationen över baslinjen. LTP2 detekteras som den andra plötsliga ökningen av laktat mellan LTP1 och Pmax som definierar den högsta konstanta arbetsbelastningen för att fortfarande ge ett stabilt laktattillstånd. Fyra träningstester med konstant belastning (30 min) utfördes vid 5 % Pmax under och över LTP1 och LTP2 med en minskning av korttidsinsulindoser med 25 % vid 5 % Pmax under och över LTP1 och 50 % vid 5 % Pmax under LTP2 och 75 % vid 5 % Pmax över LTP2 enligt litteraturen. Hjärtfrekvens- och gasutbytesvariabler bestämdes kontinuerligt, blodlaktatkoncentrationen (La) och blodsockerkoncentrationen bestämdes i vila, vid slutet av varje arbetsbelastningssteg, var 5:e minut vid konstantbelastningsergometerträning såväl som under 3 och 6 min. aktiv och passiv återhämtning.

Resultat: Linjära sänkningar av blodsocker hittades i alla tester. Vid 5 % < LTP1 minskade glukos från 191 mg/dl till 149 mg/dl, 5 % > LTP1 från 131 md/dl till 96 mg/dl, 5 % < LTP2 från 169 mg/dl till 91 mg/dl och 5 % > LTP2 från 187 mg/dl till 144 mg/dl (tidigt slut på grund av arbetsbelastningsacidos över LTP2). Minskningen av blodglukoskoncentrationerna beräknades genom en linjär interpolation till 50 % resten av baslinjevärdet utan någon annan tillförsel av kolhydrater. tidskritisk: 5 % < LTP1 - 77 min; 5 % > LTP1 - 31 min; 5 % < LTP2 - 31 min; 5 % > LTP2 - 29 min.

Slutsats: Resultaten visar en linjär minskning av glukoskoncentrationen i förhållande till arbetsbelastningens intensitet och varaktighet. Vi föreslår att det möjligen är att beräkna en kritisk tid för en viss glukoströskel hos typ I-diabetespatienter för att undvika hypoglykemi under sport och träning.

3. Studera mål och hypotes

Vi vet att patienter med T1DM måste anpassa insulin- och kolhydratintaget före träning, men vi vet inte den specifika individuella mängden. Därför har vi i vår pilotstudie visat en modell hur man anpassar insulininjektionsdosen (med konstant basal insulinanvändning) med avseende på standardiserade intensiteter och hur man beräknar en kritisk tidpunkt då glukosnivån hos T1DM-patienter med insulinbehandling skulle falla i hypoglykemi under sport. och motion. Nu måste vi verifiera dessa data med en grupp försökspersoner och ytterligare hormonella markörer samtidigt som vi använder ett ultralångverkande basalinsulin (Novo Nordisk).

Syftet med den här studien är att beräkna en kritisk tid med en standardiserad insulinregim före träning under standardiserade cykelergometerövningar beroende på olika lägen, intensitet, varaktighet och energiförbrukning samt motreglerande hormoner. Som en hypotes förväntar vi oss ingen hypoglykemi under cykelergometerövningarna beroende på en standardiserad standardiserad insulinregim före träning i förhållande till träningens intensitet, varaktighet och energiförbrukning och ingen hypoglykemi efter träning.

Om resultaten bekräftar hypotesen kan denna studie vara den första rekommendationen för T1DM-patienter, hur man individuellt anpassar insulindosen före definierade träningar utan hypoglykemi under och efter träning.

4. Metoder

4.1. Allmän studiedesign

Detta projekt är en proof of concept-studie. Efter rekryteringen av Medical University of Graz (avdelningen för endokrinologi och metabolism), vid det första screeningbesöket kommer inklusions- och uteslutningskriterierna att kontrolleras och försökspersonerna kommer att ge sitt undertecknade informerade samtycke. Innan testning kommer en 4-veckors anpassning av ultralångverkande basalinsulin (Novo Nordisk) att göras. Varje försöksperson kommer att utföra ett maximalt inkrementellt cykelergometerträningstest för att fastställa träningsmarkörer för att föreskriva konstant belastning och intermittenta träningstester. Fyra konstantbelastnings- och tre intermittenta ergometerträningstester (30 min) kommer att utföras vid 5 % Pmax under och över LTP1 och LTP2 med en minskning av korta insulindoser (frukost-fyra timmar före varje test) med 25 % vid 5 % Pmax under LTP1 och 50 % vid 5 % Pmax över LTP1 och 75 % vid 5 % Pmax under och över LTP2. 24 timmar innan testpersonerna kommer att förses med ett kontinuerligt glukosövervakningssystem (CGMS) i minst 48 timmar. Vid 5 % Pmax över LTP2 kommer det inte att finnas något intermittent ergometerträningstest. Samma minskning av bolusinsulin före testning och görs 15 minuter efter testning.

4.2. Ämnesrekrytering

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste ge sitt undertecknade och daterade informerade samtycke före alla försöksrelaterade aktiviteter. Försöksrelaterade aktiviteter är varje procedur som inte skulle ha utförts under normal hantering av ämnet
• Manliga försökspersoner med typ 1-diabetes med varaktighet ≥12 månader
• Ålder ≥ 18 till ≤ 35 år, båda inklusive
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• Fastande C-peptid (≤ 0,3 nmol/l)
• Behandling med intensifierad insulinbehandling eller insulinpumpsbehandling
• Inga diabetiska långtidskomplikationer
• Ingen annan fysisk och/eller psykisk sjukdom

Exklusions kriterier:

• Tidigare deltagande i denna rättegång
• Historik om någon sjukdom eller sjukdom som, enligt utredarens åsikt kan förvirra resultaten av prövningen
• Användning av läkemedel som kan störa tolkningen av prövningsresultat eller som är kända för att orsaka kliniskt relevanta störningar på insulinverkan, glukosanvändning eller återhämtning från hypoglykemi
• Aktuellt beroende av alkohol eller missbruksämnen enligt bedömningen av utredaren
• Känd eller misstänkt allergi mot testprodukter eller relaterade produkter
• Varje tillstånd som utredaren anser skulle störa deltagandet i försöket eller utvärderingen av data

Inklusionskriterier för testdag:

• 48h innan testning ingen hypoglykemi
• 24h innan testning ingen alkohol

Uteslutningskriterier för testdag:

• Sjukdom på och/eller före testdagen
• Låg glukosnivå omedelbart före testning (< 80 mg/dl)
• Defekt CGMS
• Fel tidpunkt för bolusinsulininjektion (4 timmar före testning)
• Mental oförmåga, ovilja eller språkbarriärer som hindrar adekvat förståelse eller samarbete
• Felaktig mängd bolusinsulininjektion (sista före testning)

4.3. Visningsbesök

Ämnen kommer att få ett ämnes nummer i stigande ordning. Följande kommer att bedömas och registreras i fallrapportformuläret (CRF):

• Försökspersonerna informeras om studiedesign och kommer att ge informerat samtycke
• Bedömning av inklusions- och uteslutningskriterier
• Demografi
• Missbruk av droger, alkohol och rökvanor
• Diagnos av diabetes
• Kroppsmått: längd (m), vikt (kg) och body mass index (BMI)
• Bestämning av total daglig dos (TDD) (genom diabetesdagbok. 4.4. Anpassning av ultralångverkande basalinsulin (Novo Nordisk) Insulin är indicerat för att administreras subkutant en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag. I T1DM måste ultralångverkande basalinsulin (Novo Nordisk) kombineras med bolusinsulin för att täcka måltidsbehovet, så det blir ingen anpassning av bolusinsulinmängden. Doseringen av insulin det ultralångverkande basalinsulinet (Novo Nordisk) kommer att justeras var tredje dag individuellt, med en startdos på 70 % av TDD för insulin.

4.5. Beräkning av kolhydratfaktor och korrektionsfaktor

För att bestämma mängden kolhydratutbyten, vilket ökar blodsockernivån, kommer vi att beräkna kolhydratfaktorn (CarbF) och glukoskorrigeringsfaktorerna (CorrF).

Kolhydratfaktorn anger hur många gram kolhydrater 1 enhet insulin täcker och korrektionsfaktorn mäter hur långt glukoskoncentrationen kommer att sjunka per 1 enhet insulin.

4.6. Installation av CGMS och edition kolhydrattillskott

Försökspersonerna kommer att utrustas med CGMS 24 timmar före träningstest. En hypoglykemisk alarmfunktion kommer att ställas in på 80 mg/dl för att undvika hypoglykemi under baslinjen (70 mg/dl). Standardglukosmätningar kommer att göras på vanligt sätt för att kalibrera CGMS. Även kolhydrattillskott (Fortimel komplett) kommer att delas ut till den standardiserade frukosten med den individuella mängden beräknad för varje test.

4.7. Maximal inkrementell cykel ergometer träningstest

Fyra timmar efter det sista insulin-/kolhydrattillskottet med en minskning av korttidsinsulin till 40 % och konstant basalinsulin (beräknad mängd kolhydratintag och dos insulininjektion av CarbF och CorrF), kommer försökspersonerna att utföra en maximal inkrementell cykelergometerövning test (40 W start; steg om 20 W.min-1) för att bestämma den första (LTP1) och den andra laktatvändpunkten (LTP2). Tre faser av energiförsörjning kan detekteras och separeras av LTP1 och LTP2. LTP1 karakteriseras som den första ökningen av blodlaktatkoncentrationen över baslinjen. LTP2 detekteras som den andra plötsliga ökningen av laktat mellan LTP1 och Pmax som definierar den högsta konstanta arbetsbelastningen för att fortfarande ge ett stabilt laktattillstånd. Hjärtfrekvens- och gasutbytesvariabler kommer att bestämmas kontinuerligt, blodlaktatkoncentration och blodsockerkoncentration kommer att bestämmas i vila i slutet av varje arbetsbelastningssteg, var 5:e minut i konstant belastning ergometerträning såväl som under 3 och 6 min av aktiv och passiv återhämtning. Vi bestämde oss för att välja intensiteter för testerna med konstant belastning och de högintensiva intermittenta träningstesterna relaterade till definierade faser av energiförsörjning som representerar vanliga aktiviteter. 5 % < LTP1 är som daglig aktivitet vid låg intensitet. 5% > LTP1 är som snabb promenad med låg till måttlig intensitet. 5 % < LTP2 motsvarar måttlig till hög intensitetsaktivitet eller sport under maximalt steady state för laktat. 5% > LTP2 är en aktivitet med hög intensitet utan mer steady state av laktat. För att simulera sportspel bestämde vi oss för att göra dessa högintensiva intermittenta träningstester, som är mycket lika den här typen av fysisk aktivitet.

4.8. Konstant belastningstest

I alla konstantbelastningstester kommer hjärtfrekvens- och gasutbytesvariabler att bestämmas kontinuerligt, blodlaktatkoncentration och blodsockerkoncentration kommer att bestämmas i vila, i slutet av varje arbetsbelastningssteg, var 5:e minut vid konstantbelastningsergometerträning såväl som under 3 och 6 min aktiv och passiv återhämtning. Gasutbytesvariabler kommer att bearbetas för att beräkna energiförbrukningen och fördelningen av glukos och fettmetabolism (glukos och fett g/min). Vidare, i början, i mitten och i slutet av träningen kommer venösa att dras för att bestämma adrenalin, noradrenalin, kortisol, glukagon och somatropin. Var tionde minut kommer blodsockret att mätas dessutom från blodprover från fingertopparna för att fastställa den faktiska blodsockernivån för att ge hypoglykemi under träningarna och för att kalibrera CGMS. Efter testerna kommer glukoskoncentrationen att mätas autonomt fyra gånger varje hel timme för att undvika hypoglykemi efter träning också genom fingertoppsmått.

Ergometerträningstesterna med konstant belastning kommer att utföras i 30 minuter vid 5 % Pmax under och över LTP1 och i 30 minuter vid 5 % Pmax under och över LTP2 med en standardiserad minskning av korttidsinsulin och konstant basalinsulin (beräknad mängd kolhydratintag och dos insulininjektion av CarbF och CorrF).

4.9. Intermittent träningstest med hög intensitet

I alla högintensiva intermittenta träningstester kommer hjärtfrekvens- och gasutbytesvariabler att bestämmas kontinuerligt, blodlaktatkoncentration och blodsockerkoncentration kommer att bestämmas i vila, i slutet av varje arbetsbelastningssteg, var 5:e minut vid konstantbelastningsergometerträning samt under 3 och 6 min aktiv och passiv återhämtning. Gasutbytesvariabler kommer att bearbetas för att beräkna energiförbrukningen och fördelningen av glukos och fettmetabolism (glukos och fett g/min). Vidare i början, i mitten och i slutet av träningen kommer adrenalin, noradrenalin, kortisol, glukagon och somatropin att bestämmas från venösa blodprover. Var tionde minut kommer blodsockret att mätas ytterligare från blodprover från fingertopparna för att fastställa den faktiska blodsockernivån för att ge hypoglykemi under träningarna och för att kalibrera CGMS. Efter testerna kommer glukoskoncentrationen att mätas autonomt fyra gånger varje hel timme för att undvika hypoglykemi efter träning.

De höga intermittenta träningstesterna kommer att utföras i 30 minuter vid 5 % Pmax under och över LTP1 och i 30 minuter vid 5 % Pmax under LTP2 med en standardiserad minskning av korttidsinsulin och konstant basalinsulin (beräknad mängd kolhydratintag och insulindos injektion av CarbF och CorrF). De höga intermittenta träningstesterna kommer att utföras med samma medelarbetsbelastning som i träningstesterna med konstant belastning som kan beräknas med följande ekvation:

Intervallerna kommer att ställas in på Pmax från 20 sekunder varvat av aktiv återhämtning vid 80 % effekt av LTP1 medan återhämtningstiden beräknas.

Mått 4.9.1. Antropometriska data och TDD

Vid screeningbesöket kommer vi att fastställa kroppsmått: längd (m), vikt (kg) och body mass index (BMI) och TDD (U).

4.9.2. Blodsocker, gasutbyte, hjärtfrekvensvariabler och laktat

I alla tester kommer blodsocker och laktat att mätas från blodprover från örsnibben och hjärtfrekvens och gasutbytesvariabler kommer att bestämmas kontinuerligt. Koncentrationen av laktat i blodet och blodsockerkoncentrationen kommer att bestämmas i vila, vid slutet av varje arbetsbelastningssteg, var 5:e minut vid konstantbelastningsergometerträning såväl som under 3 och 6 min av aktiv och passiv återhämtning. Laktat- och glukoskoncentrationen kommer att bestämmas av systemet EKFDiagnostic, GER). Hjärtfrekvensen kommer att bestämmas genom ett 12-avlednings-EKG (ZAN, AUT) och även av Polar (Polar Electro, FIN). Gasutbytesvariabler kommer att bestämmas av ett öppet spiro-ergometrisystem (ZAN, AUT). LTP1 och LTP2 kommer att bedömas med hjälp av datorbaserad linjär regressionsbrytpunktsanalys Pro Sport (AUT). Ytterligare fingertoppsglukosmätningar kommer att utföras av patientens egen glukosmätanordning.

4.9.3. System för kontinuerlig glukosövervakning (CGMS)

CGMS-sensorn kommer att föras in i subkutan vävnad (postural-lateral bukregion) 24 timmar före varje test i 48 timmar, för att få en permanent glukosregistrering före, under och efter träning och för att minimera risken för hypoglykemi. Blodsockeravläsningar kommer att lagras i minnet på monitorn, som är ansluten till sensorn. Glukosdata kommer att bearbetas datorbaserad 4.9.4. Hormoner

Adrenalin, noradrenalin, kortisol, glukagon och somatropin kommer att bestämmas från venösa blodprov som erhålls från en kubital ven i början, i mitten och i slutet av varje ansträngningstest. Adrenalin och noradrenalin kommer att kvantifieras av DRGDiagnostics, USA och glukagon av ICNDiagnostics, USA. Somatropin kommer att mätas med CLIASiemens Healthcare Diagnostics, USA och kortisol av CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, USA).

5. Statistik

En ANOVA-design med upprepade åtgärder (antal repetitioner = 4) beräknades a priori med en medeleffektstorlek på 0,5 och ett alfafel på 0,05 baserat på pilotdata. Korrelationer mellan repetitioner antogs vara lika med 0,5. Med en provstorlek på 6 patienter är den uppnådda effekten (beta-1) större än 0,95 och är därför lämplig för en högriskstudie. I händelse av avhopp bestämde vi oss för att göra vår studie med 7 försökspersoner.

Resultaten kommer att bedömas genom variansanalys (ANOVA) för upprepade mätningar med det parade eller oparade t-testet, Wilcoxons rank.-summa testa för parade data, eller Friedmans upprepade mätningar av ANOVA på rankningar när så är tillämpligt (GraphPad Prism Software version 4.0, USA).