제1형 당뇨병의 운동 (ExT1DM)

1.1. 제1형 당뇨병의 병태생리학

제1형 진성 당뇨병(T1DM)은 인슐린 결핍 및 역조절 호르몬인 글루카곤의 기능 장애 방출이 있는 대사 질환입니다. 인슐린에 대한 T1DM 자가항체(IAA)의 발병기전에서 글루탐산 데카르복실라제 항체(GADA), 섬항원-2(IA-2A) 및 아연 수송체 8(ZnT8A)이 검출될 수 있습니다. 내인성 인슐린이 없으면 전위 포도당 수송체(GLUT)가 활성화될 수 없습니다(간, 췌장, 신장 및 소장의 β 세포 및 근육 수축 동안 GLUT-4의 인슐린 불감성 GLUT-2 제외)(Jensen & Richter 2012) . GLUT는 세포 표면으로 이동하여 대사를 위해 포도당을 세포로 가져오거나 포도당-6-포스파타제(G-6-P)에 의한 글리코겐 저장을 합니다. 이러한 이유로 T1DM 환자는 강화 인슐린 요법 또는 인슐린 펌프 요법으로 외인성 인슐린을 주사해야 합니다. 이 외인성 인슐린은 인슐린 수용체에 결합하고, 인슐린 수용체 기질(IRS)은 포스파티딜이노시티드-3 키나아제(PI-3 키나아제)의 G-단백질(구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질)과 반응하여 GLUT를 활성화합니다. 또한 인슐린이 없으면 글리코겐 합성, 글리코겐분해, 포도당신생합성 및 해당과정 동안 탄수화물 대사가 부족합니다.

기능 장애 인슐린 방출에 따라 카운터 조절 글루카곤 반응에도 실패합니다. T1DM에서는 저혈당 동안 인슐린 방출이 감소하지 않으므로 α-세포 글루카곤 분비가 증가하지 않습니다. 따라서 T1DM에서는 저혈당증을 피할 수 있는 내인성 기회가 적습니다.

1.2. 스포츠에서 제1형 당뇨병의 생리학

T1DM 및 비 제1형 진성 당뇨병(nT1DM)에서 신체 활동 중 및 후에 포도당 이용률이 증가한다는 것은 이미 알려져 있습니다. 운동 중 혈장 내 포도당 분해율은 칼슘(Ca2+), 아데노신 삼인산(ATP) 회전율, AMP-활성화 단백질 키나아제(AMPK), 가족의 창립 구성원으로 인한 골격근 수축을 통해 GLUT-4의 전좌를 강화하여 증가합니다. 180~200개 아미노산(TBC1D1/4), 내피 산화질소 합성 효소(eNOS), p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제(p38 MAPK) 및 수크로스 비발효 AMPK 관련 키나아제(SNARK)를 공유하는 단백질.

nT1DM의 내인성 인슐린과 T1DM의 외인성 인슐린 대신 근육 수축이 운동 중에 GLUT-4를 활성화하고 결과적으로 포도당 소비가 증가합니다. 건강한 피험자의 T1DM 환자와 달리 내인성 인슐린 분비는 모드, 강도 및 기간에 따라 운동 중에 감소합니다. 따라서 T1DM에서는 GLUT-4가 2배 증가하고 운동 중 저혈당 위험이 높습니다.

또한 운동 후에도 저혈당의 위험이 존재합니다. 여러 연구에서 한 번의 운동이 몇 시간 동안 인슐린 민감성을 증가시켜 종종 인슐린 요법에 어려움을 초래한다는 사실이 밝혀졌습니다.

1.3. 제1형 당뇨병에서 운동 전 탄수화물 섭취와 인슐린 주사 적응

이러한 생리학적 측면을 기반으로 지침은 운동 중 및 운동 후 저혈당 위험을 줄이는 방법을 설명합니다. 그러나 이러한 권장 사항은 일반적으로 매우 일반적이며 구체적이지 않습니다. 여러 연구에서 운동 전에 규칙적으로 인슐린을 투여하면 위에서 언급한 메커니즘으로 인해 저혈당이 유발된다는 사실이 밝혀졌습니다. 따라서 T1DM 환자는 운동 전후에 탄수화물 섭취를 늘리거나 인슐린 주사 용량을 줄여야 합니다. 일부 연구에서는 고강도 간헐적 운동이 정부하 운동보다 혈당 감소가 적다는 것을 보여주었지만, 운동 강도 및 모드에 따라 인슐린을 감소시키거나 탄수화물 섭취를 증가시키는 양에 대한 지침이 부족합니다.

2. 파일럿 연구

목표: 제1형 당뇨병 환자가 스포츠와 운동을 하려면 저혈당을 피하기 위해 인슐린 용량을 줄이거나 탄수화물 섭취를 늘려야 합니다. 다양한 운동 강도 및 모드와 관련된 인슐린을 줄이거나 탄수화물 섭취를 늘리는 방법에 대한 지침이 부족합니다. 본 연구의 목적은 표준화된 운동 전 혈당 및 인슐린 요법을 적용하여 작업 부하의 강도 및 기간과 혈당 농도 사이의 관계를 조사하는 것이었다. 가설로서 중요한 시간을 계산할 수 있는 기회를 제공하는 혈당 농도의 에너지 소비 및 강도 의존적 ​​감소를 예상합니다.

연구 설계 및 방법: 훈련을 받은 제1형 당뇨병 남성 피험자 1명(연령: 25세, 체중: 72kg, 신장: 1.8m, 최대 산소 섭취량(VO2max): 55.4ml.kg-1.min-1, 인슐린: NovoRapid/Levemir; C-펩티드 양성, HbA1c 48mmol.mol-1) 마지막 인슐린/탄수화물 보충 4시간 후 수행, 단시간 인슐린을 40%로 감소, 최대 증분 주기 에르고미터 운동 테스트(40W 시작; 20W.min-1 증분)를 통해 첫 번째(LTP1) 및 컴퓨터 기반 선형 회귀 중단점 분석을 통해 두 번째 젖산 전환점(LTP2). 에너지 공급의 3상은 LTP1 및 LTP2에 의해 감지되고 분리될 수 있습니다. LTP1은 기준선을 초과하는 혈중 젖산 농도의 첫 번째 증가로 특징지어집니다. LTP2는 LTP1과 Pmax 사이에서 젖산의 두 번째 급격한 증가로 감지되며, 이는 여전히 젖산 정상 상태를 제공하기 위한 가장 높은 일정한 작업량을 정의합니다. LTP1 및 LTP2 미만 및 초과 5% Pmax에서 4개의 일정 부하 에르고미터 운동 테스트(30분)가 LTP1 미만 및 초과 5% Pmax에서 25%, LTP2 미만 5% Pmax에서 50%의 단시간 인슐린 용량 감소와 함께 수행되었습니다. 문헌에 따르면 LTP2보다 높은 5% Pmax에서 75%. 심박수 및 가스 교환 변수는 지속적으로 결정되었고, 혈중 젖산 농도(La) 및 혈당 농도는 안정 시, 모든 작업량 단계 종료 시, 일정한 부하 에르고미터 운동에서 5분마다, 그리고 3분 및 6분 동안 측정되었습니다. 능동 및 수동 복구.

결과: 모든 테스트에서 혈당의 선형 감소가 발견되었습니다. 5% < LTP1 포도당이 191mg/dl에서 149mg/dl로 감소, 5% > LTP1이 131md/dl에서 96mg/dl로 감소, 5% < LTP2에서 169mg/dl에서 91mg/dl로 감소 및 5% > LTP2 187mg/dl에서 144mg/dl로(LTP2 이상의 작업 부하 산증으로 인해 조기 중단). 혈당 농도의 감소는 다른 탄수화물 공급 없이 기본 값의 50% 나머지까지 선형 보간법으로 계산되었습니다. 중요한 시간: 5% < LTP1 - 77분; 5% > LTP1 - 31분; 5% < LTP2 - 31분; 5% > LTP2 - 29분

결론: 결과는 작업 부하의 강도 및 기간과 관련하여 포도당 농도의 선형 감소를 보여줍니다. 제1형 당뇨병 환자의 스포츠 및 운동 중 저혈당을 피하기 위해 특정 포도당 역치에 대한 임계 시간을 계산하는 것이 가능하다고 제안합니다.

3. 연구 목표 및 가설

우리는 T1DM 환자가 운동 전에 인슐린과 탄수화물 섭취량을 조정해야 한다는 것을 알고 있지만 구체적인 개별 양은 모릅니다. 따라서 우리는 파일럿 연구에서 표준화된 강도와 관련하여 인슐린 주사 용량(일정한 기저 인슐린 사용 동안)을 조정하는 방법과 인슐린 요법을 받는 T1DM 환자의 포도당 수준이 스포츠 중 저혈당증에 빠지는 중요한 시간을 계산하는 방법을 모델로 보여주었습니다. 그리고 운동. 이제 우리는 초지속형 기저 인슐린(Novo Nordisk)을 사용하면서 피험자 그룹과 추가 호르몬 마커로 이러한 데이터를 검증해야 합니다.

본 연구의 목적은 서로 다른 모드, 강도, 지속 시간 및 에너지 소비뿐만 아니라 카운터 규제 호르몬에 의존하는 표준화된 사이클 에르고미터 운동 동안 사전 운동 표준화 인슐린 요법에 의한 임계 시간을 계산하는 것입니다. 가설로서 우리는 운동의 강도, 기간 및 에너지 소비와 관련하여 표준화된 운동 전 표준화된 인슐린 요법에 의존하는 주기 에르고미터 운동 동안 저혈당증이 없고 운동 후 저혈당증이 없을 것으로 예상합니다.

결과가 가설을 확인한다면, 이 연구는 T1DM 환자를 위한 첫 번째 권장 사항이 될 수 있으며, 운동 중 및 후에 저혈당증 없이 정의된 운동 전에 개별적으로 인슐린 용량을 조정하는 방법에 대해 설명합니다.

4. 방법

4.1. 일반 연구 설계

이 프로젝트는 개념 연구의 증명입니다. 그라츠 의과대학(내분비학 및 대사학부)에서 모집한 후, 첫 번째 스크리닝 방문 시 포함 및 제외 기준에 대한 제어가 수행되고 피험자는 서명된 정보에 입각한 동의를 제공합니다. 초지속형 기저 인슐린(Novo Nordisk)의 4주 적응을 시험하기 전에 수행할 것입니다. 각 피험자는 일정한 부하 및 간헐적 운동 테스트를 처방하기 위한 운동 마커를 결정하기 위해 최대 증분 주기 에르고미터 운동 테스트를 수행합니다. 4개의 일정한 부하 및 3개의 간헐적 에르고미터 운동 테스트(30분)는 5% Pmax에서 5% Pmax에서 25%의 단시간 인슐린 투여량(아침 식사-각 테스트 전 4시간) 감소와 함께 LTP1 및 LTP2 이상에서 5% Pmax에서 수행됩니다. LTP1 미만 및 LTP1 초과 5% Pmax에서 50% 및 LTP2 미만 및 초과 5% Pmax에서 75%. 피험자는 검사 24시간 전에 최소 48시간 동안 연속 혈당 모니터링 시스템(CGMS)을 착용하게 됩니다. LTP2를 초과하는 5% Pmax에서는 간헐적인 에르고미터 운동 테스트가 없습니다. 검사 전 볼루스 인슐린의 동일한 감소는 검사 후 15분 동안 수행됩니다.

4.2. 과목 모집

포함 기준:

• 피험자는 시험 관련 활동을 하기 전에 서명하고 날짜를 기입한 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다. 시험 관련 활동은 피험자의 정상적인 관리 과정에서 수행되지 않았을 모든 절차입니다.
• 12개월 이상 지속되는 제1형 당뇨병이 있는 남성 피험자
• 연령 ≥ 18 ~ ≤ 35세, 둘 다 포함
• HbA1c ≤ 64mmol/mol
• 공복 C-펩티드(≤ 0.3nmol/l)
• 강화된 인슐린 요법 또는 인슐린 펌프 요법으로 치료
• 당뇨병 장기 합병증 없음
• 다른 신체적 및/또는 정신적 질병 없음

제외 기준:

• 이 시험에 대한 이전 참여
• 임상시험의 결과를 혼동시킬 수 있다고 연구자가 판단하는 질병 또는 질병의 이력
• 시험 결과의 해석을 방해할 수 있거나 인슐린 작용, 포도당 이용 또는 저혈당증 회복에 임상적으로 관련된 방해를 ​​일으키는 것으로 알려진 약물의 사용
• 조사관이 판단한 알코올 또는 남용 물질에 대한 현재 중독
• 시험 제품 또는 관련 제품에 대한 알려진 또는 의심되는 알레르기
• 시험자가 시험 참여 또는 데이터 평가를 방해한다고 느끼는 모든 조건

시험일 포함 기준:

• 저혈당증이 없는지 검사하기 48시간 전
• 음주 테스트 24시간 전

시험일 제외 기준:

• 시험 당일 및/또는 시험 전 질병
• 검사 직전 낮은 혈당 수치(< 80 mg/dl)
• 결함 CGMS
• 잘못된 일시 인슐린 주입 시간(검사 4시간 전)
• 적절한 이해나 협력을 방해하는 정신적 무능력, 내키지 않음 또는 언어 장벽
• 잘못된 양의 볼루스 인슐린 주입(검사 전 마지막)

4.3. 스크리닝 방문

피험자는 오름차순으로 피험자의 번호를 받게 됩니다. 다음은 사례 보고서 양식(CRF)에 평가되고 기록됩니다.

• 피험자는 연구 설계에 대한 정보를 받고 정보에 입각한 동의를 할 것입니다.
• 포함 및 제외 기준 평가
• 인구 통계학
• 약물 남용, 알코올 및 흡연 습관
• 당뇨병의 진단
• 신체 측정: 신장(m), 체중(kg) 및 체질량 지수(BMI)
• 총 일일 투여량(TDD) 결정(당뇨 일지를 통해) 4.4. 초지속형 기저 인슐린(Novo Nordisk)의 적응 인슐린은 매일 같은 시간에 1일 1회 피하 투여하도록 지시됩니다. T1DM에서 초지속형 기저 인슐린(Novo Nordisk)은 식사 시간 요구 사항을 충족하기 위해 볼루스 인슐린과 결합되어야 하므로 볼루스 인슐린 양에 적응이 없을 것입니다. 초지속형 기저 인슐린(Novo Nordisk)의 인슐린 용량은 인슐린 TDD의 70%에서 시작 용량으로 3일마다 개별적으로 조정됩니다.

4.5. 탄수화물 계수 및 보정 계수 계산

혈당 수치를 높이는 탄수화물 교환량을 결정하기 위해 탄수화물 계수(CarbF)와 포도당 보정 계수(CorrF)를 계산합니다.

탄수화물 계수는 인슐린 1단위가 처리하는 탄수화물의 그램 수를 나타내며 보정 계수는 인슐린 1단위당 포도당 농도가 얼마나 떨어지는지를 측정합니다.

4.6. CGMS 및 에디션 탄수화물 보충제 설치

피험자는 운동 테스트 24시간 전에 CGMS를 착용하게 됩니다. 기준선(70mg/dl) 미만의 저혈당을 방지하기 위해 저혈당 알람 기능이 80mg/dl로 설정됩니다. 표준 포도당 측정은 CGMS를 보정하기 위해 일반적인 방법으로 수행됩니다. 또한 각 테스트에 대해 계산된 개별 양으로 표준화된 아침 식사를 위해 탄수화물 보충제(포티멜 컴플리트)가 제공됩니다.

4.7. 최대 증분 주기 에르고미터 운동 테스트

단시간 인슐린을 40%로 감소시키고 일정한 기저 인슐린(탄수화물 섭취량과 CarbF 및 CorrF의 인슐린 주입량 계산)을 포함한 마지막 인슐린/탄수화물 보충 4시간 후, 피험자는 최대 증분 사이클 에르고미터 운동을 수행합니다. 첫 번째(LTP1) 및 두 번째 젖산 전환점(LTP2)을 결정하기 위한 테스트(40W 시작; 20W.min-1 증분). 에너지 공급의 3상은 LTP1 및 LTP2에 의해 감지되고 분리될 수 있습니다. LTP1은 기준선을 초과하는 혈중 젖산 농도의 첫 번째 증가로 특징지어집니다. LTP2는 LTP1과 Pmax 사이에서 젖산의 두 번째 급격한 증가로 감지되며, 이는 여전히 젖산 정상 상태를 제공하기 위한 가장 높은 일정한 작업량을 정의합니다. 심박수 및 가스 교환 변수는 지속적으로 결정되며, 혈중 젖산 농도 및 혈당 농도는 모든 작업량 단계가 끝날 때, 일정한 부하 에르고미터 운동에서 5분마다, 그리고 3분 및 6분의 활성 및 6분 동안 정지 상태에서 결정됩니다. 소극적 회복. 일반적인 활동을 나타내는 정의된 에너지 공급 단계와 관련된 지속적인 부하 테스트 및 고강도 간헐적 운동 테스트에 대한 강도를 선택하기로 결정했습니다. 5% < LTP1은 낮은 강도의 일상 활동과 같습니다. 5% > LTP1은 낮거나 중간 정도의 강도로 빠르게 걷는 것과 같습니다. 5% < LTP2는 최대 젖산 정상 상태 미만의 중등도 내지 고강도 활동 또는 스포츠에 해당합니다. 5% > LTP2는 젖산 정상 상태가 더 이상 없는 고강도 활동입니다. 스포츠 게임을 시뮬레이션하기 위해 우리는 이러한 유형의 신체 활동과 매우 유사한 고강도 간헐적 운동 테스트를 수행하기로 결정했습니다.

4.8. 일정한 부하 테스트

모든 일정 부하 테스트에서 심박수 및 가스 교환 변수는 지속적으로 결정되며, 혈중 젖산 농도 및 혈당 농도는 휴식 시, 모든 작업 부하 단계가 끝날 때, 일정 부하 에르고미터 운동에서 5분마다, 그리고 3시간 동안 결정됩니다. 능동 및 수동 복구 6분. 에너지 소비와 포도당 및 지방 대사 분포(포도당 및 지방 g/min)를 계산하기 위해 가스 교환 변수가 처리됩니다. 또한, 운동 시작, 중간, 운동 종료 시에 아드레날린, 노르아드레날린, 코르티솔, 글루카곤 및 소마트로핀을 결정하기 위해 정맥이 그려집니다. 운동 중 저혈당을 제공하고 CGMS를 보정하기 위해 실제 혈당 수준을 결정하기 위해 10분마다 혈당을 손가락 끝 혈액 샘플에서 추가로 측정합니다. 테스트 후 포도당 농도는 운동 후 저혈당증을 피하기 위해 손가락 끝 측정으로 매 시간마다 4회 자동으로 측정됩니다.

일정 부하 에르고미터 운동 테스트는 LTP1 이하 5% Pmax에서 30분 동안 그리고 LTP2 이하 5% Pmax에서 30분 동안 단시간 인슐린 및 일정한 기초 인슐린의 표준화된 감소(탄수화물 섭취량 및 CarbF 및 CorrF의 인슐린 주사 용량).

4.9. 고강도 간헐적 운동 검사

모든 고강도 간헐적 운동 테스트에서 심박수 및 가스 교환 변수는 지속적으로 결정되며, 혈중 젖산 농도 및 혈당 농도는 휴식 시, 모든 작업량 단계 종료 시, 일정한 부하 에르고미터 운동에서 5분마다 결정됩니다. 능동 및 수동 회복의 3분 및 6분 동안. 에너지 소비와 포도당 및 지방 대사 분포(포도당 및 지방 g/min)를 계산하기 위해 가스 교환 변수가 처리됩니다. 또한 시작, 중간 및 운동 종료 시 아드레날린, 노르아드레날린, 코르티솔, 글루카곤 및 소마트로핀이 정맥 혈액 샘플에서 결정됩니다. 운동 중 저혈당을 제공하고 CGMS를 보정하기 위해 10분마다 손가락 끝 혈액 샘플에서 혈당을 추가로 측정하여 실제 혈당 수준을 결정합니다. 테스트 후 포도당 농도는 운동 후 저혈당증을 피하기 위해 1시간마다 4회 자동으로 측정됩니다.

높은 간헐적 운동 테스트는 LTP1 이하 5% Pmax에서 30분 동안 그리고 LTP2 이하 5% Pmax에서 30분 동안 단시간 인슐린과 일정한 기초 인슐린의 표준화된 감소(탄수화물 섭취량 및 인슐린 투여량 계산)와 함께 수행됩니다. CarbF 및 CorrF 주입). 높은 간헐적 운동 테스트는 다음 방정식으로 계산할 수 있는 일정한 부하 운동 테스트와 동일한 평균 작업 부하로 수행됩니다.

간격은 LTP1의 80% 전력에서 활성 복구가 산재된 20초부터 Pmax로 설정되지만 복구 시간은 계산됩니다.

측정 4.9.1. 인체 측정 데이터 및 TDD

스크리닝 방문 시 신장(m), 체중(kg), 체질량 지수(BMI) 및 TDD(U)와 같은 신체 치수를 결정합니다.

4.9.2. 혈당, 가스 교환, 심박수 변수 및 젖산

모든 테스트에서 혈당과 젖산은 귓불의 혈액 샘플에서 측정되며 심박수와 가스 교환 변수는 지속적으로 결정됩니다. 혈중 젖산 농도 및 혈당 농도는 휴식 시, 모든 작업 부하 단계 종료 시, 일정한 부하 에르고미터 운동에서 5분마다, 능동 및 수동 회복의 3분 및 6분 동안 결정됩니다. 젖산염 및 포도당 농도는 시스템 EKFDiagnostic(GER)에 의해 결정됩니다. 심박수는 12리드 ECG(ZAN, AUT)와 Polar(Polar Electro, FIN)를 통해 결정됩니다. 가스 교환 변수는 개방형 spiro-ergometry-system(ZAN, AUT)에 의해 결정됩니다. LTP1 및 LTP2는 컴퓨터 기반 선형 회귀 중단점 분석 Pro Sport(AUT)를 통해 평가됩니다. 추가적인 손가락 끝 포도당 측정은 피험자 자신의 포도당 측정 장치에 의해 수행됩니다.

4.9.3. 지속적인 포도당 모니터링 시스템(CGMS)

CGMS 센서는 각 검사 24시간 전 48시간 동안 피하 조직(자세 측면 복부)에 삽입되어 운동 전, 운동 중 및 운동 후에 영구적인 포도당 기록을 얻고 저혈당 위험을 최소화합니다. 혈당 수치는 센서에 연결된 모니터의 메모리에 저장됩니다. 포도당 데이터는 컴퓨터 기반으로 처리됩니다. 4.9.4. 호르몬

아드레날린, 노르아드레날린, 코티솔, 글루카곤 및 소마트로핀은 각 운동 테스트의 시작, 중간 및 끝에서 팔정맥에서 채취한 정맥혈 샘플에서 결정됩니다. 아드레날린과 노르아드레날린은 미국 DRGDiagnostics에서, 글루카곤은 미국 ICNDiagnostics에서 정량화할 예정입니다. Somatropin은 CLIASiemens Healthcare Diagnostics(USA) 및 CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics(USA)의 코티솔을 사용하여 측정됩니다.

5. 통계

반복 측정 ANOVA 설계(반복 횟수 = 4)는 파일럿 데이터를 기반으로 0.5의 중간 효과 크기와 0.05의 알파 오류로 선험적으로 계산되었습니다. 반복 간의 상관 관계는 0.5로 가정했습니다. 환자 6명의 샘플 크기에서 달성된 검정력(베타-1)은 0.95보다 크므로 고위험 연구에 적합합니다. 탈락의 경우 우리는 7과목으로 공부하기로 결정했습니다.

결과는 Wilcoxon's rank.-sum인 paired 또는 unpaired t 테스트를 사용하여 반복 측정에 대한 분산 분석(ANOVA)에 의해 평가됩니다. 대응 데이터에 대한 테스트, 또는 적용 가능한 경우 순위에 대한 ANOVA에 의한 Friedman의 반복 측정(GraphPad Prism 소프트웨어 버전 4.0, 미국).