Oefening bij diabetes mellitus type 1 (ExT1DM)

1.1. Pathofysiologie van diabetes mellitus type 1

Diabetes mellitus type 1 (T1DM) is een stofwisselingsziekte met insulinedeficiëntie en een disfunctionele afgifte van het tegenregulerende hormoon glucagon. In de pathogenese van T1DM kunnen auto-antilichamen tegen insuline (IAA), glutaminezuurdecarboxylase-antilichaam (GADA), eilandjesantigeen-2 (IA-2A) en zinktransporter 8 (ZnT8A) worden gedetecteerd. Bij afwezigheid van endogeen geproduceerde insuline kunnen de translocating glucose transporters (GLUT) niet worden geactiveerd (behalve insuline-ongevoelige GLUT-2 in lever, β-cellen van pancreas, nieren en dunne darm en GLUT-4 tijdens spiercontractie) (Jensen & Richter 2012) . De GLUT verplaatsen zich naar het celoppervlak en importeren glucose in de cel voor metabolisme of glycogeenopslag door glucose-6-fosfatase (G-6-P). Om die reden moet bij patiënten met T1DM exogene insuline worden geïnjecteerd door middel van geïntensiveerde insulinetherapie of insulinepomptherapie. Deze exogene insuline hecht zich aan de insulinereceptor, het insulinereceptorsubstraat (IRS) reageert met G-eiwitten (guanine-nucleotide-bindende eiwitten) op de fosfatidylinositide-3-kinase (PI-3-kinase) en activeert GLUT. Bovendien is er zonder insuline een gebrekkig koolhydraatmetabolisme tijdens glycogeensynthese, glycogenolyse, gluconeogenese en glycolyse.

Afhankelijk van disfunctionele insulineafgifte is er ook een storing in de tegenregulerende glucagonreactie. Bij T1DM is er geen afname van insulineafgifte terwijl hypoglykemie en dus geen toename van α-cel glucagonsecretie. Dus in T1DM zijn er minder endogene mogelijkheden om hypoglykemie te voorkomen.

1.2. Fysiologie van diabetes mellitus type 1 in de sport

Het is al bekend dat bij T1DM en niet-type 1 diabetes mellitus (nT1DM) tijdens en na fysieke activiteit het glucoseverbruik toeneemt. Tijdens inspanning neemt de afbraaksnelheid van glucose in bloedplasma toe door verbeterde translocatie van GLUT-4 door samentrekkingen van skeletspieren veroorzaakt door een toename van calcium (Ca2+), adenosinetrifosfaat (ATP) omzet, AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK), stichtend lid van een familie van eiwitten die een 180- tot 200-aminozuur (TBC1D1/4), endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS), p38 mitogeen-geactiveerde eiwitkinasen (p38 MAPK) en sucrose niet-fermenterende AMPK-gerelateerde kinase (SNARK) delen.

In plaats van endogene insuline bij nT1DM en exogene insuline bij T1DM activeren spiercontracties de GLUT-4 tijdens inspanning en als resultaat neemt de glucoseconsumptie toe. In tegenstelling tot T1DM-patiënten neemt bij gezonde proefpersonen de endogene insulinesecretie tijdens inspanning af volgens de modus, intensiteit en duur. Daarom is er bij T1DM een tweevoudige toename van GLUT-4 en een hoog risico op hypoglykemie tijdens inspanning.

Bovendien bestaat het risico op hypoglykemie ook na het sporten. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat een enkele oefening de insulinegevoeligheid urenlang verhoogt, wat vaak problemen veroorzaakt bij het insulineregime.

1.3. Aanpassing van koolhydraatinname en insuline-injectie vóór inspanning bij diabetes mellitus type 1

Op basis van deze fysiologische aspecten beschrijven richtlijnen hoe het risico op hypoglykemie tijdens en na inspanning kan worden verminderd. Deze aanbevelingen zijn echter meestal erg algemeen en niet specifiek. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de regelmatige insulinedosis voor een inspanning leidt tot hypoglykemie als gevolg van de bovengenoemde mechanismen. Daarom moeten patiënten met T1DM de koolhydraatinname verhogen en/of de dosis insuline-injectie verlagen voor en na inspanning. De manier van oefenen is een beïnvloedende factor, die van invloed is op de bloedglucosewaarden tijdens en vooral na inspanning. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat intermitterende oefeningen met hoge intensiteit leiden tot een lagere verlaging van de bloedglucosespiegel dan oefeningen met constante belasting. Er is echter een gebrek aan richtlijnen tot welke hoeveelheid insuline moet worden verlaagd of de koolhydraatinname moet worden verhoogd met betrekking tot verschillende trainingsintensiteiten en -modi.

2. Pilotstudie

Doelstelling: Om te kunnen sporten en bewegen bij patiënten met diabetes type I, moeten ze de insulinedosis verlagen of de inname van koolhydraten verhogen om hypoglykemie te voorkomen. Er is een gebrek aan richtlijnen voor het verminderen van insuline of het verhogen van de koolhydraatinname met betrekking tot verschillende trainingsintensiteiten en -modi. Het doel van de huidige studie was om de relatie tussen de bloedglucoseconcentratie en de intensiteit en de duur van de werkbelasting te onderzoeken door een gestandaardiseerd pre-workout glucose- en insulineregime toe te passen. Als hypothese verwachten we een energieverbruik- en intensiteitsafhankelijke daling van de bloedglucoseconcentratie die de mogelijkheid biedt om een ​​kritieke tijd te berekenen.

Onderzoeksopzet en methoden: Eén getrainde mannelijke proefpersoon met diabetes type I (leeftijd: 25 jaar; gewicht: 72 kg; lengte: 1,8 m; maximale zuurstofopname (VO2max): 55,4 ml.kg-1.min-1; insuline: NovoRapid/Levemir; C-peptide positief, HbA1c 48 mmol.mol-1) uitgevoerd 4 uur na het laatste insuline-/koolhydraatsupplement, met een reductie van kortdurende insuline tot 40%, een maximale incrementele fietsergometer inspanningstest (40 W start; 20 W.min-1 stappen) om de eerste (LTP1) en het tweede lactaatomslagpunt (LTP2) door middel van computergebaseerde lineaire regressiebreekpuntanalyse. Drie fasen van energietoevoer kunnen worden gedetecteerd en gescheiden door LTP1 en LTP2. De LTP1 wordt gekenmerkt als de eerste toename van de bloedlactaatconcentratie boven de basislijn. De LTP2 wordt gedetecteerd als de tweede abrupte toename in lactaat tussen LTP1 en Pmax, wat de hoogste constante werklast definieert om nog steeds een lactaat-steady state te geven. Er werden vier inspanningstesten met constante belasting (30 min.) uitgevoerd bij 5% Pmax onder en boven LTP1 en LTP2 met een vermindering van kortdurende insulinedoses met 25% bij 5% Pmax onder en boven LTP1 en 50% bij 5% Pmax onder LTP2 en 75% bij 5% Pmax boven LTP2 volgens de literatuur. Hartslag- en gasuitwisselingsvariabelen werden continu bepaald, bloedlactaatconcentratie (La) en bloedglucoseconcentratie werden bepaald in rust, aan het einde van elke werkbelastingstap, elke 5 minuten bij inspanning op een ergometer met constante belasting en gedurende 3 en 6 minuten van inspanning. actief en passief herstel.

Resultaten: In alle tests werden lineaire dalingen van de bloedglucose gevonden. Bij 5% < LTP1 daalde glucose van 191 mg/dl naar 149 mg/dl, 5% > LTP1 van 131 md/dl naar 96 mg/dl, 5% < LTP2 van 169 mg/dl naar 91 mg/dl en 5% > LTP2 van 187 mg/dl tot 144 mg/dl (vroegtijdige stop vanwege werklastacidose boven LTP2). De afname van de bloedglucoseconcentraties werd berekend door een lineaire interpolatie tot 50% rust van de basiswaarde zonder enige andere aanvoer van koolhydraten. tijdkritisch: 5 % < LTP1 - 77 min; 5 % > LTP1 - 31 min; 5% < LTP2 - 31 min; 5% > LTP2 - 29 min.

Conclusie: De resultaten laten een lineaire afname van de glucoseconcentratie zien in relatie tot de intensiteit en duur van de werkbelasting. We stellen voor dat het mogelijk is om een ​​kritieke tijd te berekenen voor een bepaalde glucosedrempel bij type I diabetespatiënten om hypoglykemie tijdens sport en inspanning te voorkomen.

3. Studiedoel en hypothese

We weten wel dat patiënten met T1DM de insuline- en koolhydraatinname moeten aanpassen voordat ze gaan sporten, maar we weten niet de specifieke individuele hoeveelheid. Daarom hebben we in onze pilotstudie een model laten zien hoe de insuline-injectiedosis (terwijl constant basaal insulinegebruik) kan worden aangepast met betrekking tot gestandaardiseerde intensiteiten en hoe een kritieke tijd kan worden berekend waarop het glucosegehalte bij T1DM-patiënten met insulinetherapie zou dalen tot hypoglykemie tijdens het sporten. en oefening. Nu moeten we die gegevens verifiëren met een groep proefpersonen en aanvullende hormonale markers terwijl we een ultralangwerkende basale insuline (Novo Nordisk) gebruiken.

Het doel van de huidige studie is om een ​​kritieke tijd te berekenen door een gestandaardiseerd insulineregime vóór de training tijdens gestandaardiseerde fietsergometeroefeningen, afhankelijk van verschillende modi, intensiteit, duur en energieverbruik, evenals tegenregulerende hormonen. Als hypothese verwachten we geen hypoglykemie tijdens de fietsergometeroefeningen afhankelijk van een gestandaardiseerd pre-workout gestandaardiseerd insulineregime in relatie tot de intensiteit, duur en het energieverbruik van de oefening en geen post-workout hypoglykemie.

Als de resultaten de hypothese bevestigen, zou deze studie de eerste aanbeveling kunnen zijn voor T1DM-patiënten, hoe de insulinedosis individueel kan worden aangepast vóór gedefinieerde oefeningen zonder hypoglykemie tijdens en na inspanning.

4. Methoden

4.1. Algemeen studieontwerp

Dit project is een proof of concept studie. Na de werving door de Medische Universiteit van Graz (Divisie Endocrinologie en Metabolisme), zal bij het eerste screeningsbezoek de in- en uitsluitingscriteria worden gecontroleerd en zullen proefpersonen hun ondertekende geïnformeerde toestemming geven. Voorafgaand aan het testen zal een aanpassing van 4 weken met ultralangwerkende basale insuline (Novo Nordisk) worden uitgevoerd. Elke proefpersoon zal een maximale incrementele fietsergometer-inspanningstest uitvoeren om inspanningsmarkeringen te bepalen om constante belasting en intermitterende inspanningstests voor te schrijven. Er worden vier constante belastingstests en drie intermitterende ergometer-inspanningstests (30 min.) uitgevoerd bij 5% Pmax onder en boven LTP1 en LTP2 met een vermindering van kortdurende insulinedoses (ontbijt - vier uur voor elke test) met 25% bij 5% Pmax onder LTP1 en 50% bij 5% Pmax boven LTP1 en 75% bij 5% Pmax onder en boven LTP2. 24 uur voordat proefpersonen worden uitgerust met een continu glucosemonitoringsysteem (CGMS) voor minimaal 48 uur. Bij 5% Pmax boven LTP2 is er geen intermitterende ergometerinspanningstest. Dezelfde verlaging van bolusinsuline vóór het testen, terwijl 15 minuten na het testen wordt gedaan.

4.2. Onderwerpen werving

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten hun ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming geven vóór alle onderzoeksgerelateerde activiteiten. Proefgerelateerde activiteiten zijn alle procedures die niet zouden zijn uitgevoerd tijdens de normale behandeling van de proefpersoon
• Mannelijke proefpersonen met diabetes type 1 met een duur van ≥12 maanden
• Leeftijd ≥ 18 t/m ≤ 35 jaar, beide inbegrepen
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• Nuchter C-peptide (≤ 0,3 nmol/l)
• Behandeling met geïntensiveerde insulinetherapie of insulinepomptherapie
• Geen diabetische complicaties op de lange termijn
• Geen andere lichamelijke en/of geestelijke ziekte

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere deelname aan deze proef
• Geschiedenis van een ziekte of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren
• Gebruik van geneesmiddelen die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren of waarvan bekend is dat ze klinisch relevante interferentie veroorzaken met de werking van insuline, glucosegebruik of herstel van hypoglykemie
• Huidige verslaving aan alcohol of middelen van misbruik zoals vastgesteld door de onderzoeker
• Bekende of vermoede allergie voor proefproducten of aanverwante producten
• Elke omstandigheid waarvan de onderzoeker denkt dat deze de deelname aan het onderzoek of de evaluatie van gegevens zou belemmeren

Inclusiecriteria testdag:

• 48 uur voor het testen geen hypoglykemie
• 24 uur voor het testen geen alcohol

Uitsluitingscriteria testdag:

• Ziekte op en/of voor de testdag
• Laag glucosegehalte vlak voor het testen (< 80 mg/dl)
• Defecte CGMS
• Onjuist tijdstip van bolusinsuline-injectie (4 uur voor de test)
• Geestelijke onbekwaamheid, onwil of taalbarrières die een adequaat begrip of samenwerking in de weg staan
• Onjuiste hoeveelheid bolusinsuline-injectie (laatste keer voor testen)

4.3. Screening bezoek

Proefpersonen krijgen in oplopende volgorde een proefpersoonnummer. Het volgende wordt beoordeeld en vastgelegd in het casusrapportageformulier (CRF):

• Proefpersonen worden geïnformeerd over de onderzoeksopzet en geven geïnformeerde toestemming
• Beoordeling van in- en uitsluitingscriteria
• Demografie
• Misbruik van drugs, alcohol en rookgewoonten
• Diagnose van suikerziekte
• Lichaamsafmetingen: lengte (m), gewicht (kg) en body mass index (BMI)
• Bepaling van de totale dagelijkse dosis (TDD) (via diabetesdagboek. 4.4. Aanpassing van ultralangwerkende basale insuline (Novo Nordisk) Insuline is geïndiceerd voor eenmaal daagse subcutane toediening, elke dag op hetzelfde tijdstip. In T1DM moet ultralangwerkende basale insuline (Novo Nordisk) worden gecombineerd met bolusinsuline om aan de maaltijdbehoeften te voldoen, dus er is geen aanpassing van de hoeveelheid bolusinsuline. De dosering van insuline De ultralangwerkende basale insuline (Novo Nordisk) wordt om de drie dagen individueel aangepast, met een startdosis van 70% van de TDD insuline.

4.5. Berekening van koolhydraatfactor en correctiefactor

Om de hoeveelheid koolhydraatuitwisselingen te bepalen die de bloedglucosespiegel verhogen, berekenen we de koolhydraatfactor (CarbF) en de glucosecorrectiefactoren (CorrF).

De koolhydraatfactor geeft aan hoeveel gram koolhydraten 1 eenheid insuline dekt en de correctiefactor meet hoe ver de glucoseconcentratie zal dalen per 1 eenheid insuline.

4.6. Installatie van CGMS en editie koolhydraatsupplement

De proefpersonen zullen 24 uur voor de inspanningstest worden uitgerust met het CGMS. Een hypoglykemische alarmfunctie wordt ingesteld op 80 mg/dl om hypoglykemie onder de basislijn (70 mg/dl) te voorkomen. Standaard glucosemetingen worden op de gebruikelijke manier uitgevoerd om het CGMS te kalibreren. Ook wordt er een koolhydraatsupplement (Fortimel compleet) uitgedeeld voor het gestandaardiseerde ontbijt waarbij de individuele hoeveelheid per test wordt berekend.

4.7. Maximale incrementele inspanningstest fietsergometer

Vier uur na het laatste insuline/koolhydraatsupplement met een reductie van kortdurende insuline tot 40% en constante basale insuline (berekende hoeveelheid koolhydraatinname en dosis insuline-injectie van de CarbF en CorrF), zullen proefpersonen een maximale stapsgewijze fietsergometeroefening uitvoeren test (40 W start; stappen van 20 W.min-1) om het eerste (LTP1) en tweede lactaatomslagpunt (LTP2) te bepalen. Drie fasen van energietoevoer kunnen worden gedetecteerd en gescheiden door LTP1 en LTP2. De LTP1 wordt gekenmerkt als de eerste toename van de bloedlactaatconcentratie boven de basislijn. De LTP2 wordt gedetecteerd als de tweede abrupte toename in lactaat tussen LTP1 en Pmax, wat de hoogste constante werklast definieert om nog steeds een lactaat-steady state te geven. Hartslag en gasuitwisselingsvariabelen worden continu bepaald, bloedlactaatconcentratie en bloedglucoseconcentratie worden in rust bepaald aan het einde van elke werkbelastingsstap, elke 5 minuten bij oefeningen op een ergometer met constante belasting en gedurende 3 en 6 minuten actieve en passief herstel. We hebben besloten om intensiteiten te kiezen voor de constante belastingstests en de intermitterende inspanningstests met hoge intensiteit die betrekking hebben op gedefinieerde fasen van energievoorziening die gemeenschappelijke activiteiten vertegenwoordigen. 5% < LTP1 is als dagelijkse activiteit met lage intensiteit. 5% > LTP1 is als snel wandelen met lage tot matige intensiteit. 5% < LTP2 komt overeen met matige tot hoge intensiteitsactiviteit of sporten onder de maximale lactaat-steady state. 5% > LTP2 is een activiteit met hoge intensiteit zonder lactaatsteady state meer. Om sportgames te simuleren, hebben we besloten om die intermitterende inspanningstests met hoge intensiteit te doen, die erg lijken op dit soort fysieke activiteit.

4.8. Constante belastingstest

Bij alle tests met constante belasting worden de variabelen hartslag en gasuitwisseling continu bepaald, worden de lactaatconcentratie in het bloed en de bloedglucoseconcentratie in rust bepaald, aan het einde van elke werkbelastingsstap, elke 5 minuten bij ergometertraining met constante belasting en gedurende 3 minuten. en 6 minuten actief en passief herstel. Gasuitwisselingsvariabelen worden verwerkt om het energieverbruik en de verdeling van het glucose- en vetmetabolisme (glucose en vet g/min) te berekenen. Bovendien wordt aan het begin, in het midden en aan het einde van de training veneus bloed afgenomen om adrenaline, noradrenaline, cortisol, glucagon en somatropine te bepalen. Elke 10 minuten wordt de bloedglucose gemeten met bloedmonsters uit de vingertop om de werkelijke bloedglucosespiegel te bepalen om hypoglykemie tijdens de oefeningen te veroorzaken en om het CGMS te kalibreren. Na de tests wordt de glucoseconcentratie autonoom vier keer per vol uur gemeten om hypoglykemie na inspanning te voorkomen, ook door middel van vingertopmetingen.

De tests van de ergometer met constante belasting worden uitgevoerd gedurende 30 minuten bij 5% Pmax onder en boven LTP1 en gedurende 30 minuten bij 5% Pmax onder en boven LTP2 met een gestandaardiseerde verlaging van kortdurende insuline en constante basale insuline (berekende hoeveelheid koolhydraatinname en dosis insuline-injectie van de CarbF en CorrF).

4.9. Intermitterende inspanningstesten met hoge intensiteit

Bij alle intermitterende inspanningstesten met hoge intensiteit worden de variabelen hartslag en gasuitwisseling continu bepaald, de lactaatconcentratie in het bloed en de bloedglucoseconcentratie worden in rust bepaald, aan het einde van elke werkbelastingsstap, elke 5 minuten bij ergometeroefeningen met constante belasting, evenals gedurende 3 en 6 minuten actief en passief herstel. Gasuitwisselingsvariabelen worden verwerkt om het energieverbruik en de verdeling van het glucose- en vetmetabolisme (glucose en vet g/min) te berekenen. Verder zullen aan het begin, in het midden en aan het einde van de inspanning adrenaline, noradrenaline, cortisol, glucagon en somatropine worden bepaald uit veneuze bloedmonsters. Elke 10 minuten wordt bloedglucose gemeten met bloedmonsters uit de vingertop om de werkelijke bloedglucosespiegel te bepalen om hypoglykemie tijdens de oefeningen te veroorzaken en om het CGMS te kalibreren. Na de tests wordt de glucoseconcentratie autonoom vier keer per vol uur gemeten om hypoglykemie na inspanning te voorkomen.

De hoge intermitterende inspanningstests worden uitgevoerd gedurende 30 minuten bij 5% Pmax onder en boven LTP1 en gedurende 30 minuten bij 5% Pmax onder LTP2 met een gestandaardiseerde verlaging van kortstondige insuline en constante basale insuline (berekende hoeveelheid koolhydraatinname en dosis insuline injectie van de CarbF en CorrF). De hoge intermitterende inspanningstests worden uitgevoerd met dezelfde gemiddelde werkbelasting als bij de constante belastingsinspanningstests die kunnen worden berekend met de volgende vergelijking:

Intervallen worden ingesteld op Pmax van 20 sec afgewisseld door actief herstel bij 80% vermogen van LTP1 terwijl de hersteltijd wordt berekend.

Metingen 4.9.1. Antropometrische gegevens en TDD

Bij het screeningsbezoek bepalen we lichaamsmaten: lengte (m), gewicht (kg) en body mass index (BMI) en TDD (U).

4.9.2. Bloedglucose, gasuitwisseling, hartslagvariabelen en lactaat

Bij alle tests worden bloedglucose en lactaat gemeten uit bloedmonsters van de oorlel en worden hartslag- en gasuitwisselingsvariabelen continu bepaald. De lactaatconcentratie in het bloed en de bloedglucoseconcentratie worden bepaald in rust, aan het einde van elke belastingstap, elke 5 minuten bij inspanning op een ergometer met constante belasting en gedurende 3 en 6 minuten van actief en passief herstel. De lactaat- en glucoseconcentratie worden bepaald door het systeem EKFDiagnostic, GER). De hartslag wordt bepaald via een 12-afleidingen ECG (ZAN, AUT) en ook door Polar (Polar Electro, FIN). Gasuitwisselingsvariabelen worden bepaald door een open spiro-ergometrie-systeem (ZAN, AUT). LTP1 en LTP2 worden beoordeeld door middel van computergebaseerde lineaire regressie-breekpuntanalyse Pro Sport (AUT). Aanvullende vingertopglucosemetingen worden uitgevoerd door het eigen glucosemeetapparaat van de proefpersoon.

4.9.3. Continu glucosemonitoringsysteem (CGMS)

De CGMS-sensor wordt 24 uur vóór elke test gedurende 48 uur in het onderhuidse weefsel (posturale-laterale abdominale regio) ingebracht om een ​​permanente glucoseregistratie te krijgen voor, tijdens en na de training en om het risico op hypoglykemie te minimaliseren. Bloedglucosemetingen worden opgeslagen in het geheugen van de monitor, die is aangesloten op de sensor. Glucosegegevens worden computergestuurd verwerkt 4.9.4. Hormonen

Adrenaline, noradrenaline, cortisol, glucagon en somatropine zullen aan het begin, halverwege en aan het einde van elke inspanningstest worden bepaald uit veneuze bloedmonsters uit een cubitale vene. Adrenaline en noradrenaline zullen worden gekwantificeerd door DRGDiagnostics, VS en glucagon door ICNDiagnostics, VS. Somatropine zal worden gemeten met behulp van CLIASiemens Healthcare Diagnostics, VS en cortisol door CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, VS).

5. Statistieken

Een ANOVA-ontwerp met herhaalde metingen (aantal herhalingen = 4) werd a priori berekend met een gemiddelde effectgrootte van 0,5 en een alfafout van 0,05 op basis van pilootgegevens. Correlaties tussen herhalingen werden verondersteld gelijk te zijn aan 0,5. Bij een steekproefomvang van 6 patiënten is de bereikte power (bèta-1) groter dan 0,95 en daarom geschikt voor een studie met een hoog risico. In geval van uitval hebben we besloten om onze studie met 7 proefpersonen te doen.

Resultaten zullen worden beoordeeld door variantieanalyse (ANOVA) voor herhaalde metingen met de gepaarde of ongepaarde t-test, Wilcoxon's rang.-som test op gepaarde gegevens, of Friedman's herhaalde metingen door ANOVA op rangen indien van toepassing (GraphPad Prism Software versie 4.0, VS).