Trening ved type 1 diabetes mellitus (ExT1DM)

1.1. Patofysiologi av type 1 diabetes mellitus

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) er en metabolsk sykdom med insulinmangel og en dysfunksjonell frigjøring av motregulerende hormon glukagon. I patogenesen av T1DM-autoantistoffer mot insulin (IAA), kan glutaminsyredekarboksylaseantistoff (GADA), øyantigen-2 (IA-2A) og sinktransportør 8 (ZnT8A) påvises. I fravær av endogenprodusert insulin kan ikke de translokerende glukosetransportørene (GLUT) aktiveres (bortsett fra insulinufølsomme GLUT-2 i leveren, β-celler i bukspyttkjertelen, nyrene og tynntarmen og GLUT-4 mens muskelsammentrekning) (Jensen & Richter 2012) . GLUT translokerer til celleoverflaten og importerer glukose til cellen for metabolisme eller glykogenlagring av glukose-6-fosfatase (G-6-P). Av den grunn må eksogent insulin hos pasienter med T1DM injiseres ved intensivert insulinbehandling eller insulinpumpebehandling. Dette eksogene insulinet fester seg til insulinreseptoren, insulinreseptorsubstratet (IRS) reagerer med G-proteiner (guanin-nukleotidbindende proteiner) på fosfatidylinositide-3-kinasen (PI-3-kinase) og aktiverer GLUT. Videre uten insulin er det en mangelfull karbohydratmetabolisme mens glykogensyntese, glykogenolyse, glukoneogenese og glykolyse.

Avhengig av dysfunksjonell insulinfrigjøring er det også svikt i motregulatorisk glukagonreaksjon. I T1DM er ingen reduksjon av insulinfrigjøring mens hypoglykemi og dermed ingen økning av α-celle glukagon sekresjon. Så i T1DM er det mindre endogene muligheter for å unngå hypoglykemi.

1.2. Fysiologi av type 1 diabetes mellitus i idrett

Det er allerede kjent at ved T1DM og ikke-type 1 diabetes mellitus (nT1DM) under og etter fysisk aktivitet øker glukoseutnyttelsen. Under trening øker nedbrytningshastigheten for glukose i blodplasma ved økt translokasjon av GLUT-4 gjennom skjelettmuskulatur sammentrekninger forårsaket av en økning av kalsium (Ca2+), adenosintrifosfat (ATP) omsetning, AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), grunnleggende medlem av en familie av proteiner som deler en 180- til 200-aminosyre (TBC1D1/4), endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS), p38 mitogenaktiverte proteinkinaser (p38 MAPK) og sukrose ikke-fermenterende AMPK-relatert kinase (SNARK).

I stedet for endogent insulin i nT1DM og eksogent insulin i T1DM aktiverer muskelsammentrekninger GLUT-4 under trening og som et resultat øker glukoseforbruket. I motsetning til T1DM-pasienter hos friske forsøkspersoner avtar endogen insulinsekresjon under trening i henhold til modus, intensitet og varighet. Derfor er i T1DM en dobbel GLUT-4 økning og en høy risiko for hypoglykemi under trening.

Risikoen for hypoglykemi eksisterer også etter trening. Flere studier har vist at én treningsøkt øker insulinfølsomheten i timevis, noe som ofte forårsaker vanskeligheter med insulinkuren.

1.3. Tilpasning av karbohydratinntak og insulininjeksjon før trening ved type 1 diabetes mellitus

Basert på disse fysiologiske aspektene beskriver retningslinjer hvordan man kan redusere risikoen for hypoglykemi under og etter trening. Disse anbefalingene er imidlertid vanligvis veldig generelle og uspesifikke. Flere studier har vist at vanlig insulindose før en trening fører til hypoglykemi på grunn av de ovennevnte mekanismene. Derfor må pasienter med T1DM øke karbohydratinntaket og/eller redusere insulininjeksjonsdosen før og etter trening. Treningsmåten er en påvirkningsfaktor som påvirker blodsukkernivået under og spesielt etter trening. Noen studier viste at intermitterende øvelser med høy intensitet fører til lavere reduksjon i blodsukkernivået enn trening med konstant belastning. Det er imidlertid mangel på retningslinjene for hvor mye man skal redusere insulin eller øke karbohydratinntaket knyttet til ulike treningsintensiteter og moduser.

2. Pilotstudie

Mål: For å utføre sport og trening hos pasienter med type I diabetes må de redusere insulindosen eller øke karbohydratinntaket for å unngå hypoglykemi. Det mangler i retningslinjene hvordan man kan redusere insulin eller øke karbohydratinntaket knyttet til ulike treningsintensiteter og moduser. Hensikten med denne studien var å undersøke forholdet mellom blodsukkerkonsentrasjonen og intensiteten og varigheten av arbeidsbelastningen ved å bruke et standardisert glukose- og insulinregime før trening. Som en hypotese forventer vi en energiforbruk og intensitetsavhengig reduksjon av blodsukkerkonsentrasjonen som gir mulighet til å beregne en kritisk tid.

Forskningsdesign og metoder: En trent mann med type I diabetes (alder: 25 år; vekt: 72 kg; høy: 1,8 m; maksimalt oksygenopptak (VO2max): 55,4 ml.kg-1.min-1; insulin: NovoRapid/Levemir; C-peptid positiv, HbA1c 48 mmol.mol-1) utført 4 timer etter siste insulin-/karbohydrattilskudd, med en reduksjon av korttidsinsulin til 40 %, en maksimal inkrementell syklus ergometer treningstest (40 W start; 20 W.min-1 trinn) for å bestemme den første (LTP1) og det andre laktatvendepunktet (LTP2) ved hjelp av datamaskinbasert lineær regresjonsbruddpunktanalyse. Tre faser av energiforsyning kan oppdages og separeres av LTP1 og LTP2. LTP1 er karakterisert som den første økningen i blodlaktatkonsentrasjon over baseline. LTP2 oppdages som den andre brå økningen i laktat mellom LTP1 og Pmax som definerer den høyeste konstante arbeidsbelastningen for å gi fortsatt en laktatstabil tilstand. Fire ergometertester med konstant belastning (30 min) ble utført ved 5 % Pmax under og over LTP1 og LTP2 med en reduksjon av korttidsinsulindoser på 25 % ved 5 % Pmax under og over LTP1 og 50 % ved 5 % Pmax under LTP2 og 75 % ved 5 % Pmax over LTP2 ifølge litteraturen. Hjertefrekvens- og gassutvekslingsvariabler ble bestemt kontinuerlig, blodlaktatkonsentrasjonen (La) og blodsukkerkonsentrasjonen ble bestemt i hvile, ved slutten av hvert arbeidsbelastningstrinn, hvert 5. minutt i ergometerøvelser med konstant belastning samt under 3 og 6 min. aktiv og passiv restitusjon.

Resultater: Lineære fall av blodsukker ble funnet i alle tester. Ved 5 % < LTP1 sank glukose fra 191 mg/dl til 149 mg/dl, 5 % > LTP1 fra 131 md/dl til 96 mg/dl, 5 % < LTP2 fra 169 mg/dl til 91 mg/dl og 5 % > LTP2 fra 187 mg/dl til 144 mg/dl (tidlig stopp på grunn av acidose i arbeidsbelastning over LTP2). Nedgangen i blodsukkerkonsentrasjonen ble beregnet ved en lineær interpolasjon til 50 % resten av basislinjeverdien uten annen tilførsel av karbohydrater. tidskritisk: 5 % < LTP1 - 77 min; 5 % > LTP1 - 31 min; 5 % < LTP2 - 31 min; 5 % > LTP2 - 29 min.

Konklusjon: Resultatene viser en lineær reduksjon av glukosekonsentrasjon i forhold til intensiteten og varigheten av arbeidsbelastningen. Vi foreslår at det muligens er å beregne en kritisk tid for en viss glukoseterskel hos type I diabetespasienter for å unngå hypoglykemi under sport og trening.

3. Studer mål og hypotese

Vi vet at pasienter med T1DM må tilpasse insulin- og karbohydratinntaket før trening, men vi vet ikke den spesifikke individuelle mengden. Derfor har vi i pilotstudien vår vist en modell hvordan man tilpasser insulininjeksjonsdosen (med konstant basal insulinbruk) med hensyn til standardiserte intensiteter og hvordan man beregner et kritisk tidspunkt hvor glukosenivået hos T1DM-pasienter med insulinbehandling vil falle inn i hypoglykemi under sport. og trening. Nå må vi verifisere disse dataene med en gruppe forsøkspersoner og ytterligere hormonelle markører mens vi bruker et ultralangtidsvirkende basalinsulin (Novo Nordisk).

Målet med denne studien er å beregne en kritisk tid ved hjelp av et standardisert insulinregime før trening under standardiserte syklusergometerøvelser avhengig av ulike moduser, intensitet, varighet og energiforbruk samt motregulerende hormoner. Som en hypotese forventer vi ingen hypoglykemi under syklusergometerøvelsene avhengig av et standardisert standardisert insulinregime før trening i forhold til intensiteten, varigheten og energiforbruket til treningen og ingen hypoglykemi etter trening.

Hvis resultatene bekrefter hypotesen, kan denne studien være den første anbefalingen for T1DM-pasienter, hvordan man individuelt tilpasser insulindosen før definerte øvelser uten hypoglykemi under og etter trening.

4. Metoder

4.1. Generell studiedesign

Dette prosjektet er en proof of concept-studie. Etter rekrutteringen av det medisinske universitetet i Graz (avdeling for endokrinologi og metabolisme), ved det første screeningbesøket vil det bli utført kontroll av inkluderings- og eksklusjonskriteriene, og forsøkspersonene vil gi sitt signerte informerte samtykke. Før testing vil det bli gjort en 4-ukers tilpasning av ultralangtidsvirkende basalinsulin (Novo Nordisk). Hvert forsøksperson vil utføre en maksimal inkrementell syklus ergometer treningstest for å bestemme treningsmarkører for å foreskrive konstant belastning og intermitterende treningstester. Fire konstant belastning og tre intermitterende ergometertreningstester (30 min) vil bli utført ved 5 % Pmax under og over LTP1 og LTP2 med en reduksjon av korttids insulindoser (frokost-fire timer før hver test) på 25 % ved 5 % Pmax under LTP1 og 50 % ved 5 % Pmax over LTP1 og 75 % ved 5 % Pmax under og over LTP2. 24 timer før testpersonene vil bli utstyrt med et kontinuerlig glukoseovervåkingssystem (CGMS) i minst 48 timer. Ved 5 % Pmax over LTP2 vil det ikke være noen intermitterende ergometertreningstest. Den samme reduksjonen av bolusinsulin før testing mens gjøres 15 minutter etter testing.

4.2. Fagrekruttering

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må gi sitt underskrevne og daterte informerte samtykke før eventuelle prøverelaterte aktiviteter. Utprøvingsrelaterte aktiviteter er enhver prosedyre som ikke ville blitt utført under normal behandling av emnet
• Mannlige forsøkspersoner med type 1 diabetes med varighet ≥12 måneder
• Alder ≥ 18 til ≤ 35 år, begge inkludert
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• Fastende C-peptid (≤ 0,3 nmol/l)
• Behandling med intensivert insulinbehandling eller insulinpumpebehandling
• Ingen diabetiske langtidskomplikasjoner
• Ingen annen fysisk og/eller psykisk sykdom

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere deltagelse i denne rettssaken
• Historie om sykdom eller sykdom som etter etterforskerens mening kan forvirre resultatene av forsøket
• Bruk av legemidler som kan forstyrre tolkningen av prøveresultater eller som er kjent for å forårsake klinisk relevant interferens med insulinvirkning, glukoseutnyttelse eller restitusjon etter hypoglykemi
• Nåværende avhengighet til alkohol eller misbruksstoffer som bestemt av etterforskeren
• Kjent eller mistenkt allergi mot prøveprodukter eller relaterte produkter
• Enhver tilstand som etterforskeren mener vil forstyrre prøvedeltakelsen eller evalueringen av data

Inkluderingskriterier for testdagen:

• 48 timer før testing ingen hypoglykemi
• 24 timer før testing ingen alkohol

Ekskluderingskriterier for testdag:

• Sykdom på og/eller før prøvedagen
• Lavt glukosenivå rett før testing (< 80 mg/dl)
• Defekt CGMS
• Feil tidspunkt for bolusinsulininjeksjon (4 timer før testing)
• Psykisk manglende evne, uvilje eller språkbarrierer som hindrer tilstrekkelig forståelse eller samarbeid
• Feil mengde bolusinsulininjeksjon (sist før testing)

4.3. Screening besøk

Emner vil motta et emnes nummer i stigende rekkefølge. Følgende vil bli vurdert og registrert i saksrapportskjemaet (CRF):

• Forsøkspersoner blir informert om studiedesign og vil gi informert samtykke
• Vurdering av inkluderings- og eksklusjonskriterier
• Demografi
• Misbruk av narkotika, alkohol og røykevaner
• Diagnose av diabetes
• Kroppsmål: høyde (m), vekt (kg) og kroppsmasseindeks (BMI)
• Bestemmelse av total daglig dose (TDD) (gjennom diabetesdagbok. 4.4. Tilpasning av ultralangtidsvirkende basalinsulin (Novo Nordisk) Insulin er indisert for å administreres subkutant én gang daglig til samme tid hver dag. I T1DM må ultralangtidsvirkende basalinsulin (Novo Nordisk) kombineres med bolusinsulin for å dekke behov for måltider, så det vil ikke være noen tilpasning i bolusinsulinmengden. Doseringen av insulin det ultralangtidsvirkende basalinsulinet (Novo Nordisk) vil bli justert hver tredje dag individuelt, med en startdose på 70 % av TDD for insulin.

4.5. Beregning av karbohydratfaktor og korreksjonsfaktor

For å bestemme mengden karbohydratutvekslinger, som øker blodsukkernivået, vil vi beregne karbohydratfaktoren (CarbF) og glukosekorreksjonsfaktorene (CorrF).

Karbohydratfaktoren angir hvor mange gram karbohydrater 1 enhet insulin dekker og korreksjonsfaktoren måler hvor mye glukosekonsentrasjonen vil falle per 1 enhet insulin.

4.6. Installasjon av CGMS og utgave karbohydrattilskudd

Forsøkspersonene vil bli utstyrt med CGMS 24 timer før treningstesting. En hypoglykemisk alarmfunksjon vil bli satt til 80 mg/dl for å unngå hypoglykemi under baseline (70 mg/dl). Standard glukosemålinger vil bli gjort på vanlig måte for å kalibrere CGMS. Også karbohydrattilskudd (Fortimel komplett) vil bli delt ut til den standardiserte frokosten med individuell mengde beregnet for hver test.

4.7. Maksimal inkrementell syklus ergometer treningstest

Fire timer etter siste insulin/karbohydrattilskudd med en reduksjon av korttidsinsulin til 40 % og konstant basalinsulin (beregnet mengde karbohydratinntak og dose insulininjeksjon av CarbF og CorrF), vil forsøkspersonene utføre en maksimal inkrementell syklus ergometerøvelse test (40 W start; 20 W.min-1 trinn) for å bestemme det første (LTP1) og det andre laktatvendepunktet (LTP2). Tre faser av energiforsyning kan oppdages og separeres av LTP1 og LTP2. LTP1 er karakterisert som den første økningen i blodlaktatkonsentrasjon over baseline. LTP2 oppdages som den andre brå økningen i laktat mellom LTP1 og Pmax som definerer den høyeste konstante arbeidsbelastningen for å gi fortsatt en laktatstabil tilstand. Hjertefrekvens- og gassutvekslingsvariabler vil bli bestemt kontinuerlig, blodlaktatkonsentrasjon og blodsukkerkonsentrasjon vil bli bestemt i hvile ved slutten av hvert arbeidsbelastningstrinn, hvert 5. minutt i konstant belastning ergometertrening samt under 3 og 6 min med aktiv og passiv utvinning. Vi bestemte oss for å velge intensiteter for testene med konstant belastning og de intermitterende treningstestene med høy intensitet knyttet til definerte faser av energiforsyning som representerer vanlige aktiviteter. 5 % < LTP1 er som daglig aktivitet ved lav intensitet. 5 % > LTP1 er som rask gange ved lav til moderat intensitet. 5 % < LTP2 tilsvarer moderat til høy intensitetsaktivitet eller sport under maksimal steady state for laktat. 5 % > LTP2 er en aktivitet med høy intensitet uten mer steady state av laktat. For å simulere sportsspill bestemte vi oss for å gjøre de intermitterende treningstestene med høy intensitet, som ligner veldig på denne typen fysisk aktivitet.

4.8. Konstant belastningstest

I alle konstantbelastningstester vil hjertefrekvens- og gassutvekslingsvariabler bli bestemt kontinuerlig, blodlaktatkonsentrasjon og blodsukkerkonsentrasjon vil bli bestemt i hvile, ved slutten av hvert arbeidsbelastningstrinn, hvert 5. minutt i konstantbelastningsergometertrening så vel som under 3. og 6 min aktiv og passiv restitusjon. Gassutvekslingsvariabler vil bli behandlet for å beregne energiforbruket og fordelingen av glukose og fettmetabolisme (glukose og fett g/min). Videre, i starten, i midten og på slutten av treningen vil venøs trekkes for å bestemme adrenalin, noradrenalin, kortisol, glukagon og somatropin. Hvert 10. minutt vil blodsukkeret bli målt i tillegg fra blodprøver fra fingertuppene for å bestemme det faktiske blodsukkernivået for å gi hypoglykemi under øvelsene og for å kalibrere CGMS. Etter testene vil glukosekonsentrasjonen bli målt autonomt fire ganger hver hele time for å unngå hypoglykemi etter trening også ved fingertuppmål.

Ergometerøvelsestestene med konstant belastning vil bli utført i 30 minutter ved 5 % Pmax under og over LTP1 og i 30 minutter ved 5 % Pmax under og over LTP2 med en standardisert reduksjon av korttidsinsulin og konstant basalinsulin (beregnet mengde karbohydratinntak og dose insulininjeksjon av CarbF og CorrF).

4.9. Intermitterende treningstester med høy intensitet

I alle intermitterende treningstester med høy intensitet vil hjertefrekvens- og gassutvekslingsvariabler bli bestemt kontinuerlig, blodlaktatkonsentrasjon og blodsukkerkonsentrasjon vil bli bestemt i hvile, ved slutten av hvert arbeidsbelastningstrinn, hvert 5. minutt i konstantbelastningsergometertrening samt i løpet av 3 og 6 minutter med aktiv og passiv restitusjon. Gassutvekslingsvariabler vil bli behandlet for å beregne energiforbruket og fordelingen av glukose og fettmetabolisme (glukose og fett g/min). Videre ved start, i midten og på slutten av trening vil adrenalin, noradrenalin, kortisol, glukagon og somatropin bli bestemt fra venøse blodprøver. Hvert 10. minutt vil blodsukkeret bli målt i tillegg fra blodprøver fra fingertuppene for å bestemme det faktiske blodsukkernivået for å gi hypoglykemi under øvelsene og for å kalibrere CGMS. Etter testene vil glukosekonsentrasjonen måles autonomt fire ganger hver hele time for å unngå hypoglykemi etter trening.

De høye intermitterende treningstestene vil bli utført i 30 minutter ved 5 % Pmax under og over LTP1 og i 30 minutter ved 5 % Pmax under LTP2 med en standardisert reduksjon av korttidsinsulin og konstant basalinsulin (beregnet mengde karbohydratinntak og dose insulin injeksjon av CarbF og CorrF). De høye intermitterende treningstestene vil bli utført med samme gjennomsnittlige arbeidsbelastning som i treningstestene med konstant belastning som kan beregnes ved følgende ligning:

Intervaller vil bli satt til Pmax fra 20 sekunder ispedd aktiv gjenoppretting ved 80 % effekt av LTP1, mens gjenopprettingstiden vil bli beregnet.

Mål 4.9.1. Antropometriske data og TDD

Ved screeningbesøket vil vi bestemme kroppsmål: høyde (m), vekt (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) og TDD (U).

4.9.2. Blodsukker, gassutveksling, hjertefrekvensvariabler og laktat

I alle tester vil blodsukker og laktat bli målt fra blodprøver fra øreflippen og hjertefrekvens og gassutvekslingsvariabler vil bli bestemt kontinuerlig. Blodlaktatkonsentrasjon og blodsukkerkonsentrasjon vil bli bestemt i hvile, ved slutten av hvert arbeidsbelastningstrinn, hvert 5. minutt i konstantbelastningsergometerøvelser samt under 3 og 6 min med aktiv og passiv restitusjon. Laktat- og glukosekonsentrasjon vil bli bestemt av systemet EKFDiagnostic, GER). Hjertefrekvensen vil bli bestemt gjennom et 12-avlednings-EKG (ZAN, AUT) og også av Polar (Polar Electro, FIN). Gassutvekslingsvariabler vil bli bestemt av et åpent spiro-ergometrisystem (ZAN, AUT). LTP1 og LTP2 vil bli vurdert ved hjelp av datamaskinbasert lineær regresjonsbruddpunktanalyse Pro Sport (AUT). Ytterligere fingertupp-glukosemålinger vil bli utført av forsøkspersonens eget glukosemåleapparat.

4.9.3. Kontinuerlig glukoseovervåkingssystem (CGMS)

CGMS-sensor vil bli satt inn i subkutant vev (postural-lateral abdominal region) 24 timer før hver test i 48 timer, for å få en permanent glukoseregistrering før, under og etter trening og for å minimere risikoen for hypoglykemi. Blodsukkeravlesninger vil bli lagret i minnet til monitoren, som er koblet til sensoren. Glukosedata vil bli behandlet datamaskinbasert 4.9.4. Hormoner

Adrenalin, noradrenalin, kortisol, glukagon og somatropin vil bli bestemt fra venøse blodprøver tatt fra en cubital vene i starten, i midten og på slutten av hver treningstest. Adrenalin og noradrenalin vil bli kvantifisert av DRGDiagnostics, USA og glukagon av ICNDiagnostics, USA. Somatropin vil bli målt ved hjelp av CLIASiemens Healthcare Diagnostics, USA og kortisol av CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, USA).

5. Statistikk

Et ANOVA-design med gjentatte mål (antall repetisjoner = 4) ble beregnet a priori med en middels effektstørrelse på 0,5 og en alfafeil på 0,05 basert på pilotdata. Korrelasjoner mellom repetisjoner ble antatt å være lik 0,5. Med en prøvestørrelse på 6 pasienter er oppnådd kraft (beta-1) større enn 0,95 og er derfor passende for en høyrisikostudie. I tilfelle frafall bestemte vi oss for å gjøre studien vår med 7 fag.

Resultatene vil bli vurdert ved variansanalyse (ANOVA) for gjentatte mål med den parede eller uparrede t-testen, Wilcoxons rang.-sum test for sammenkoblede data, eller Friedmans gjentatte målinger av ANOVA på rangeringer når det er aktuelt (GraphPad Prism Software versjon 4.0, USA).