Упражнения при сахарном диабете 1 типа (ExT1DM)

1.1. Патофизиология сахарного диабета 1 типа

Сахарный диабет 1 типа (СД1) представляет собой метаболическое заболевание с дефицитом инсулина и дисфункциональным высвобождением контррегуляторного гормона глюкагона. В патогенезе СД1 могут быть обнаружены аутоантитела к инсулину (IAA), антитело к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA), островковый антиген-2 (IA-2A) и переносчик цинка 8 (ZnT8A). В отсутствие инсулина, продуцируемого эндогеном, транслоцирующие переносчики глюкозы (GLUT) не могут быть активированы (за исключением нечувствительного к инсулину GLUT-2 в печени, β-клетках поджелудочной железы, почек и тонкой кишки и GLUT-4 при сокращении мышц) (Jensen & Richter 2012) . GLUT перемещаются на поверхность клетки и импортируют глюкозу в клетку для метаболизма или хранения гликогена с помощью глюкозо-6-фосфатазы (G-6-P). По этой причине пациентам с СД1 экзогенный инсулин необходимо вводить путем интенсификации инсулинотерапии или инсулиновой помповой терапии. Этот экзогенный инсулин стыкуется с инсулиновым рецептором, субстрат инсулинового рецептора (IRS) реагирует с G-белками (белками, связывающими гуаниновые нуклеотиды) на фосфатидилинозитид-3-киназе (PI-3-киназа) и активирует GLUT. Кроме того, без инсулина происходит дефицит углеводного обмена при синтезе гликогена, гликогенолизе, глюконеогенезе и гликолизе.

В зависимости от дисфункционального высвобождения инсулина также происходит нарушение контррегуляторной реакции глюкагона. При СД1 нет снижения высвобождения инсулина при гипогликемии и, следовательно, нет увеличения секреции глюкагона α-клетками. Так что при СД1 эндогенных возможностей избежать гипогликемии меньше.

1.2. Физиология сахарного диабета 1 типа в спорте

Уже известно, что при СД1 и сахарном диабете не 1 типа (нСД1) во время и после физической нагрузки увеличивается утилизация глюкозы. Во время физической нагрузки скорость деградации глюкозы в плазме крови увеличивается за счет усиленного переноса GLUT-4 через сокращения скелетных мышц, вызванного увеличением обмена кальция (Ca2+), аденозинтрифосфата (АТФ), AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), члена-основателя семейства белков, имеющих от 180 до 200 аминокислот (TBC1D1/4), эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS), митоген-активируемые протеинкиназы p38 (p38 MAPK) и неферментирующую сахарозу AMPK-родственную киназу (SNARK).

Вместо эндогенного инсулина при нСД1 и экзогенного инсулина при СД1 мышечные сокращения активируют ГЛЮТ-4 во время физической нагрузки, в результате чего увеличивается потребление глюкозы. В отличие от больных СД1 у здоровых лиц секреция эндогенного инсулина снижается при физической нагрузке в зависимости от режима, интенсивности и продолжительности. Поэтому при СД1 двукратное увеличение GLUT-4 и высокий риск развития гипогликемии при физической нагрузке.

Кроме того, риск гипогликемии существует и после тренировки. Несколько исследований показали, что одно упражнение повышает чувствительность к инсулину на несколько часов, что часто вызывает трудности в режиме инсулинотерапии.

1.3. Адаптация потребления углеводов и инъекций инсулина перед тренировкой при сахарном диабете 1 типа

Основываясь на этих физиологических аспектах, руководства описывают, как снизить риск гипогликемии во время и после тренировки. Однако эти рекомендации, как правило, очень общие и неспецифические. Несколько исследований показали, что регулярная доза инсулина перед тренировкой приводит к гипогликемии из-за вышеупомянутых механизмов. Поэтому пациентам с СД1 необходимо увеличить потребление углеводов и/или снизить дозу инъекций инсулина до и после физической нагрузки. Режим физической нагрузки является влияющим фактором, влияющим на уровень глюкозы в крови во время и особенно после физической нагрузки. Некоторые исследования показали, что прерывистые упражнения высокой интенсивности приводят к меньшему снижению уровня глюкозы в крови, чем упражнения с постоянной нагрузкой.

2. Пилотное исследование

Цель: для занятий спортом и физических упражнений у больных сахарным диабетом I типа необходимо снизить дозу инсулина или увеличить потребление углеводов во избежание гипогликемии. В руководствах отсутствует информация о том, как снизить инсулин или увеличить потребление углеводов в связи с различной интенсивностью упражнений и режимами. Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы изучить взаимосвязь между концентрацией глюкозы в крови и интенсивностью и продолжительностью рабочей нагрузки с применением стандартизированного режима глюкозы и инсулина перед тренировкой. В качестве гипотезы мы ожидаем снижения концентрации глюкозы в крови в зависимости от расхода энергии и интенсивности, что дает возможность рассчитать критическое время.

Дизайн и методы исследования: Один тренированный субъект мужского пола с диабетом I типа (возраст: 25 лет, вес: 72 кг, рост: 1,8 м, максимальное потребление кислорода (VO2max): 55,4 мл.кг-1.мин-1; инсулин: НовоРапид/Левемир; С-пептид положительный, HbA1c 48 ммоль.моль-1) через 4 часа после последней дозы инсулина/углеводов, со снижением дозы инсулина короткого действия до 40%, велоэргометрический тест с максимальным приращением (начало 40 Вт; приращение 20 Вт.мин-1) для определения первого (ДП1) и вторую точку поворота лактата (LTP2) с помощью компьютерного анализа точек перелома линейной регрессии. Три фазы подачи энергии могут быть обнаружены и разделены LTP1 и LTP2. LTP1 характеризуется первым повышением концентрации лактата в крови выше исходного уровня. LTP2 определяется как второе резкое увеличение лактата между LTP1 и Pmax, которое определяет самую высокую постоянную рабочую нагрузку, обеспечивающую устойчивое состояние лактата. Было проведено четыре нагрузочных теста на эргометре с постоянной нагрузкой (30 мин) при 5% Pmax ниже и выше LTP1 и LTP2 со снижением кратковременных доз инсулина на 25% при 5% Pmax ниже и выше LTP1 и на 50% при 5% Pmax ниже LTP2. и 75% при 5% Pmax выше LTP2 согласно литературным данным. Показатели частоты сердечных сокращений и газообмена определяли непрерывно, концентрацию лактата в крови (La) и концентрацию глюкозы в крови определяли в покое, в конце каждой ступени нагрузки, каждые 5 мин при нагрузке на эргометре с постоянной нагрузкой, а также в течение 3 и 6 мин нагрузки. активное и пассивное восстановление.

Результаты. Во всех тестах было обнаружено линейное снижение уровня глюкозы в крови. При 5% < LTP1 уровень глюкозы снизился с 191 мг/дл до 149 мг/дл, 5% > LTP1 со 131 мг/дл до 96 мг/дл, 5% < LTP2 с 169 мг/дл до 91 мг/дл и 5% > LTP2 с 187 мг/дл до 144 мг/дл (ранняя остановка из-за ацидоза рабочей нагрузки выше LTP2). Снижение концентрации глюкозы в крови рассчитывали линейной интерполяцией до 50% остатка от исходного значения без какого-либо другого поступления углеводов. критическое время: 5 % < LTP1 - 77 мин; 5 % > LTP1 - 31 мин; 5% < LTP2 - 31 мин; 5% > LTP2 - 29 мин.

Заключение. Результаты показывают линейное снижение концентрации глюкозы в зависимости от интенсивности и продолжительности нагрузки. Мы предполагаем, что возможно рассчитать критическое время для определенного порога глюкозы у пациентов с диабетом I типа, чтобы избежать гипогликемии во время занятий спортом и физических упражнений.

3. Цель исследования и гипотеза

Мы знаем, что пациенты с СД1 должны адаптировать потребление инсулина и углеводов перед тренировкой, но мы не знаем конкретных индивидуальных дозировок. Поэтому в нашем пилотном исследовании мы показали модель, как адаптировать дозу инъекции инсулина (при постоянном использовании базального инсулина) по отношению к стандартизированной интенсивности и как рассчитать критическое время, когда уровень глюкозы у пациентов с СД1, получающих инсулинотерапию, упадет до гипогликемии во время занятий спортом. и упражнения. Теперь нам предстоит проверить эти данные с группой испытуемых и дополнительными гормональными маркерами при использовании базального инсулина сверхдлительного действия (Ново Нордиск).

Целью настоящего исследования является расчет критического времени при предтренировочном стандартизированном режиме инсулинотерапии во время стандартизированных упражнений на велоэргометре в зависимости от различных режимов, интенсивности, продолжительности и расхода энергии, а также контррегуляторных гормонов. В качестве гипотезы мы ожидаем отсутствия гипогликемии во время упражнений на велоэргометре в зависимости от стандартизированного режима введения инсулина перед тренировкой в ​​отношении интенсивности, продолжительности и расхода энергии при выполнении упражнений, а также отсутствия гипогликемии после упражнений.

Если результаты подтвердят гипотезу, это исследование может стать первой рекомендацией для пациентов с СД1, как индивидуально адаптировать дозу инсулина перед определенными упражнениями без гипогликемии во время и после упражнений.

4. Методы

4.1. Общий дизайн исследования

Этот проект является доказательством изучения концепции. После найма Медицинским университетом Граца (отделение эндокринологии и обмена веществ) при первом скрининговом посещении будет проведен контроль критериев включения и исключения, и субъекты дадут свое подписанное информированное согласие. Перед тестированием будет проведена 4-недельная адаптация базального инсулина сверхдлительного действия (Ново Нордиск). Каждый испытуемый будет выполнять тест на эргометре с максимальным приращением циклов, чтобы определить маркеры упражнений, чтобы назначить тесты с постоянной нагрузкой и прерывистыми упражнениями. Будет выполнено четыре теста с постоянной нагрузкой и три теста с прерывистой нагрузкой на эргометре (30 мин) при 5% Pmax ниже и выше LTP1 и LTP2 со снижением кратковременных доз инсулина (завтрак - за четыре часа до каждого теста) на 25% при 5% Pmax. ниже LTP1 и 50% при 5% Pmax выше LTP1 и 75% при 5% Pmax ниже и выше LTP2. За 24 часа до тестирования субъекты будут оснащены системой непрерывного мониторинга глюкозы (CGMS) в течение не менее 48 часов. При 5% Pmax выше LTP2 прерывистая эргометрическая нагрузочная проба не проводится. Такое же снижение болюсного инсулина перед тестированием и через 15 минут после тестирования.

4.2. Вербовка субъектов

Критерии включения:

• Субъекты должны дать свое подписанное и датированное информированное согласие перед любыми действиями, связанными с испытанием. Деятельность, связанная с испытанием, — это любая процедура, которая не была бы выполнена при обычном ведении субъекта.
• Субъекты мужского пола с диабетом 1 типа продолжительностью ≥12 месяцев.
• Возраст от ≥ 18 до ≤ 35 лет включительно
• HbA1c ≤ 64 ммоль/моль
• С-пептид натощак (≤ 0,3 нмоль/л)
• Интенсивная инсулинотерапия или терапия инсулиновой помпой
• Отсутствие диабетических долгосрочных осложнений
• Отсутствие других физических и/или психических заболеваний

Критерий исключения:

• Предыдущее участие в этом испытании
• История любой болезни или болезни, которая, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования.
• Использование препаратов, которые могут помешать интерпретации результатов исследования или вызывают клинически значимое влияние на действие инсулина, использование глюкозы или восстановление после гипогликемии.
• Текущее пристрастие к алкоголю или психоактивным веществам, установленное следователем
• Известная или предполагаемая аллергия на пробные продукты или сопутствующие продукты
• Любое условие, которое, по мнению исследователя, может помешать участию в исследовании или оценке данных.

Критерии включения дня тестирования:

• 48 часов до тестирования отсутствие гипогликемии
• за 24 часа до проверки на отсутствие алкоголя

Критерии исключения дня тестирования:

• Заболевание в день тестирования и/или до него
• Низкий уровень глюкозы непосредственно перед тестированием (< 80 мг/дл)
• Дефект СГМС
• Неверное время болюсной инъекции инсулина (за 4 часа до тестирования)
• Психическая недееспособность, нежелание или языковые барьеры, препятствующие адекватному пониманию или сотрудничеству
• Неправильное количество болюсной инъекции инсулина (последняя перед тестированием)

4.3. Скрининг визит

Субъекты получат номер субъекта в порядке возрастания. Следующее будет оцениваться и регистрироваться в форме отчета о болезни (CRF):

• Субъекты получают информацию о дизайне исследования и дадут информированное согласие
• Оценка критериев включения и исключения
• Демография
• Злоупотребление наркотиками, алкоголем и курением
• Диагностика диабета
• Параметры тела: рост (м), вес (кг) и индекс массы тела (ИМТ)
• Определение общей суточной дозы (ОСД) (по дневнику диабета. 4.4. Адаптация базального инсулина сверхдлительного действия (Ново Нордиск) Инсулин показан для введения один раз в сутки подкожно в одно и то же время каждый день. При СД1 базальный инсулин сверхдлительного действия (Ново Нордиск) необходимо комбинировать с болюсным инсулином, чтобы покрыть потребности во время еды, поэтому адаптации количества болюсного инсулина не будет. Дозировка инсулина базального инсулина сверхдлительного действия (Ново Нордиск) будет корректироваться каждые три дня индивидуально, при начальной дозировке 70% TDD инсулина.

4.5. Расчет углеводного фактора и поправочного коэффициента

Для определения количества углеводного обмена, повышающего уровень глюкозы в крови, рассчитаем углеводный фактор (CarbF) и коэффициенты коррекции глюкозы (CorrF).

Углеводной фактор показывает, сколько граммов углеводов покрывает 1 единица инсулина, а поправочный коэффициент измеряет, насколько упадет концентрация глюкозы на 1 единицу инсулина.

4.6. Установка CGMS и издание углеводной добавки

Субъекты будут оснащены CGMS за 24 часа до нагрузочного тестирования. Функция предупреждения о гипогликемии будет установлена ​​на уровне 80 мг/дл, чтобы избежать гипогликемии ниже исходного уровня (70 мг/дл). Стандартные измерения уровня глюкозы будут выполняться обычным способом для калибровки CGMS. Также к стандартизированному завтраку будет выдана углеводная добавка (Фортимел полный) в индивидуальном количестве, рассчитанном для каждого теста.

4.7. Нагрузочный тест на эргометре с максимальным инкрементальным циклом

Через четыре часа после последней добавки инсулина/углеводов со снижением краткосрочного инсулина до 40% и постоянным базальным инсулином (расчетное количество потребляемых углеводов и доза инъекции инсулина CarbF и CorrF) испытуемые выполнят максимальное возрастающее упражнение на велоэргометре. тест (начало 40 Вт; шаг 20 Вт·мин-1) для определения первой (LTP1) и второй точки поворота лактата (LTP2). Три фазы подачи энергии могут быть обнаружены и разделены LTP1 и LTP2. LTP1 характеризуется первым повышением концентрации лактата в крови выше исходного уровня. LTP2 определяется как второе резкое увеличение лактата между LTP1 и Pmax, которое определяет самую высокую постоянную рабочую нагрузку, обеспечивающую устойчивое состояние лактата. Показатели частоты сердечных сокращений и газообмена будут определяться непрерывно, концентрация лактата в крови и концентрация глюкозы в крови будут определяться в состоянии покоя в конце каждой ступени нагрузки, каждые 5 минут при нагрузке на эргометре с постоянной нагрузкой, а также в течение 3 и 6 минут активной и пассивное восстановление. Мы решили выбрать интенсивность для тестов с постоянной нагрузкой и тестов с прерывистой нагрузкой высокой интенсивности, связанных с определенными фазами энергоснабжения, представляющими общие виды деятельности. 5% < LTP1 соответствует ежедневной активности с низкой интенсивностью. 5% > LTP1 похож на быструю ходьбу с интенсивностью от низкой до умеренной. 5% < LTP2 эквивалентно активности от умеренной до высокой интенсивности или занятиям спортом ниже максимального устойчивого состояния лактата. 5% > LTP2 — это высокоинтенсивная деятельность без устойчивого состояния лактата. Для имитации спортивных игр мы решили провести тесты с прерывистой нагрузкой высокой интенсивности, которые очень похожи на этот вид физической активности.

4.8. Испытание постоянной нагрузкой

Во всех тестах с постоянной нагрузкой показатели частоты сердечных сокращений и газообмена будут определяться непрерывно, концентрация лактата в крови и концентрация глюкозы в крови будут определяться в покое, в конце каждого шага нагрузки, каждые 5 минут при выполнении упражнений на эргометре с постоянной нагрузкой, а также в течение 3 и 6 мин активного и пассивного восстановления. Переменные газообмена будут обработаны для расчета расхода энергии и распределения метаболизма глюкозы и жира (г/мин глюкозы и жира). Кроме того, в начале, в середине и в конце тренировки будут брать вены для определения адреналина, норадреналина, кортизола, глюкагона и соматропина. Каждые 10 минут будет дополнительно измеряться глюкоза крови из образцов крови из кончиков пальцев для определения фактического уровня глюкозы в крови для обеспечения гипогликемии во время упражнений и для калибровки CGMS. После тестов концентрация глюкозы будет измеряться автономно четыре раза каждый полный час, чтобы избежать постнагрузочной гипогликемии, в том числе с помощью пальцевых измерений.

Тесты упражнений на эргометре с постоянной нагрузкой будут выполняться в течение 30 минут при 5% Pmax ниже и выше LTP1 и в течение 30 минут при 5% Pmax ниже и выше LTP2 со стандартизированным снижением кратковременного инсулина и постоянным базальным инсулином (рассчитанное количество потребляемых углеводов и дозу инъекции инсулина CarbF и CorrF).

4.9. Тесты с прерывистой нагрузкой высокой интенсивности

Во всех тестах с прерывистой физической нагрузкой высокой интенсивности показатели частоты сердечных сокращений и газообмена будут определяться непрерывно, концентрация лактата в крови и концентрация глюкозы в крови будут определяться в состоянии покоя, в конце каждого шага нагрузки, каждые 5 минут при постоянной нагрузке на эргометре, а также в течение 3 и 6 мин активного и пассивного восстановления. Переменные газообмена будут обработаны для расчета расхода энергии и распределения метаболизма глюкозы и жира (г/мин глюкозы и жира). Кроме того, в начале, в середине и в конце тренировки в образцах венозной крови будут определяться адреналин, норадреналин, кортизол, глюкагон и соматропин. Каждые 10 минут будет дополнительно измеряться уровень глюкозы в крови из образцов крови из кончиков пальцев, чтобы определить фактический уровень глюкозы в крови для обеспечения гипогликемии во время упражнений и для калибровки CGMS. После тестов концентрация глюкозы будет измеряться автономно четыре раза каждый полный час, чтобы избежать постнагрузочной гипогликемии.

Тесты с высокой прерывистой нагрузкой будут выполняться в течение 30 минут при 5% Pmax ниже и выше LTP1 и в течение 30 минут при 5% Pmax ниже LTP2 со стандартизированным снижением краткосрочной дозы инсулина и постоянным базальным инсулином (рассчитанное количество потребляемых углеводов и доза инсулина). инъекции CarbF и CorrF). Тесты с высокой прерывистой нагрузкой будут выполняться с той же средней рабочей нагрузкой, что и тесты с постоянной нагрузкой, которые можно рассчитать по следующему уравнению:

Интервалы будут установлены на Pmax от 20 секунд, перемежаемых активным восстановлением при 80 % мощности LTP1, при этом будет рассчитываться время восстановления.

Измерения 4.9.1. Антропометрические данные и TDD

На скрининговом визите мы определим параметры тела: рост (м), вес (кг) и индекс массы тела (ИМТ) и TDD (U).

4.9.2. Глюкоза крови, газообмен, параметры сердечного ритма и лактат

Во всех тестах глюкоза и лактат крови будут измеряться в образцах крови из мочки уха, а переменные частоты сердечных сокращений и газообмена будут определяться непрерывно. Концентрацию лактата в крови и концентрацию глюкозы в крови будут определять в покое, в конце каждого этапа нагрузки, каждые 5 мин при выполнении упражнений на эргометре с постоянной нагрузкой, а также в течение 3 и 6 мин активного и пассивного восстановления. Концентрация лактата и глюкозы будет определяться системой EKFDiagnostic, GER). Частота сердечных сокращений будет определяться с помощью ЭКГ в 12 отведениях (ZAN, AUT), а также с помощью Polar (Polar Electro, FIN). Показатели газообмена будут определяться с помощью открытой спироэргометрической системы (ЗАН, АУТ). LTP1 и LTP2 будут оцениваться с помощью компьютерного анализа контрольных точек линейной регрессии Pro Sport (AUT). Дополнительные измерения уровня глюкозы на кончике пальца будут выполняться с помощью собственного устройства измерения уровня глюкозы субъекта.

4.9.3. Система непрерывного мониторинга глюкозы (CGMS)

Датчик CGMS будет вставлен в подкожную клетчатку (постурально-латеральная область живота) за 24 часа до каждого теста на 48 часов, чтобы получить постоянную запись уровня глюкозы до, во время и после тренировки и минимизировать риск гипогликемии. Показания уровня глюкозы в крови будут храниться в памяти монитора, который подключен к датчику. Данные по глюкозе будут обрабатываться компьютером. 4.9.4. Гормоны

Адреналин, норадреналин, кортизол, глюкагон и соматропин будут определяться в образцах венозной крови, полученных из локтевой вены в начале, в середине и в конце каждого теста с физической нагрузкой. Количество адреналина и норадреналина будет определено DRGDiagnostics, США, а глюкагона – ICNDiagnostics, США. Соматропин будет измеряться с помощью CLIASiemens Healthcare Diagnostics, США, а кортизол — с помощью CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, США).

5. Статистика

План ANOVA с повторными измерениями (количество повторений = 4) был рассчитан априори со средней величиной эффекта 0,5 и альфа-ошибкой 0,05 на основе экспериментальных данных. Корреляции между повторениями принимались равными 0,5. При размере выборки из 6 пациентов достигнутая мощность (бета-1) превышает 0,95 и, следовательно, подходит для исследования с высоким риском. В случае отсева мы решили провести наше исследование с 7 субъектами.

Результаты будут оцениваться с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) для повторных измерений с использованием парного или непарного t-критерия, ранговой суммы Уилкоксона. тест для парных данных или повторные измерения Фридмана с помощью ANOVA для рангов, когда это применимо (программное обеспечение GraphPad Prism, версия 4.0, США).