1 型糖尿病患者的运动 (ExT1DM)

1.1. 1 型糖尿病的病理生理学

1 型糖尿病 (T1DM) 是一种代谢性疾病，伴有胰岛素缺乏和反调节激素胰高血糖素功能失调的释放。 在T1DM的发病机制中可检测到胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛抗原2（IA-2A）和锌转运蛋白8（ZnT8A）。 在没有内源性胰岛素的情况下，转运葡萄糖转运蛋白 (GLUT) 无法被激活（肝脏中胰岛素不敏感的 GLUT-2、胰腺、肾脏和小肠的 β 细胞以及肌肉收缩时的 GLUT-4 除外）(Jensen & Richter 2012) . GLUT 易位至细胞表面并将葡萄糖输入细胞进行代谢或通过葡萄糖-6-磷酸酶 (G-6-P) 储存糖原。 因此，T1DM 患者必须通过强化胰岛素治疗或胰岛素泵治疗注射外源性胰岛素。 这种外源性胰岛素停靠在胰岛素受体上，胰岛素受体底物 (IRS) 与磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI-3 激酶) 上的 G 蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白）发生反应并激活 GLUT。 此外，在没有胰岛素的情况下，糖原合成、糖原分解、糖异生和糖酵解过程中碳水化合物代谢不足。

依赖于功能失调的胰岛素释放，反调节胰高血糖素反应也会失败。 在 T1DM 中，低血糖时胰岛素释放没有减少，因此 α 细胞胰高血糖素分泌没有增加。 因此，在 T1DM 中，避免低血糖的内源性机会较少。

1.2. 运动中 1 型糖尿病的生理学

众所周知，在 T1DM 和非 1 型糖尿病 (nT1DM) 中，在体力活动期间和之后，葡萄糖利用率会增加。 在运动期间，血浆中葡萄糖降解率的增加是由于钙 (Ca2+)、三磷酸腺苷 (ATP) 周转、AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 的增加引起的骨骼肌收缩增强了 GLUT-4 的转运，家族的创始成员共有 180 到 200 个氨基酸的蛋白质 (TBC1D1/4)、内皮一氧化氮合酶 (eNOS)、p38 丝裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK) 和蔗糖非发酵 AMPK 相关激酶 (SNARK)。

代替 nT1DM 中的内源性胰岛素和 T1DM 中的外源性胰岛素肌肉收缩在运动期间激活 GLUT-4，结果葡萄糖消耗增加。 与健康受试者中的 T1DM 患者相比，根据模式、强度和持续时间，运动期间内源性胰岛素分泌减少。 因此，在 T1DM 中，GLUT-4 增加了两倍，运动期间低血糖的风险很高。

此外，运动后也存在低血糖风险。 几项研究表明，一次运动会增加几个小时的胰岛素敏感性，这通常会导致胰岛素治疗困难。

1.3. 1 型糖尿病运动前碳水化合物摄入和胰岛素注射的适应性

基于这些生理方面的指南描述了如何降低运动期间和运动后发生低血糖的风险。 但是，这些建议通常非常笼统且不具体。 几项研究表明，由于上述机制，运动前的常规胰岛素剂量会导致低血糖。 因此，T1DM患者在运动前后不得不增加碳水化合物的摄入量和/或减少胰岛素注射剂量。运动方式是一个影响因素，它影响运动期间，尤其是运动后的血糖水平。 一些研究表明，与恒定负荷运动相比，高强度间歇运动导致的血糖水平下降幅度较小。但是，缺乏与不同运动强度和模式相关的胰岛素减少量或碳水化合物摄入量增加量的指南。

2. 试点研究

目的：为I型糖尿病患者进行运动和锻炼，他们需要减少胰岛素剂量或增加碳水化合物摄入量以避免低血糖。 指南中缺乏如何减少胰岛素或增加与不同运动强度和模式相关的碳水化合物摄入量的指南。 本研究的目的是调查血糖浓度与强度和应用标准化运动前葡萄糖和胰岛素方案的工作负荷持续时间之间的关系。 作为一个假设，我们期望血糖浓度的能量消耗和强度依赖性降低，这提供了计算临界时间的机会。

研究设计和方法：一名受过训练的 I 型糖尿病男性受试者（年龄：25 岁；体重：72 kg；身高：1.8 m；最大摄氧量 (VO2max)：55.4 ml.kg-1.min-1； 胰岛素：NovoRapid/Levemir； C 肽阳性，HbA1c 48 mmol.mol-1) 在最后一次补充胰岛素/碳水化合物后 4 小时进行，将短时胰岛素减少至 40%，进行最大增量循环测力计运动测试（40 W 开始；20 W.min-1 增量）以确定第一个 (LTP1) 和通过基于计算机的线性回归断点分析的第二个乳酸转折点（LTP2）。 LTP1和LTP2可以检测并分离三相供能。 LTP1 的特征是血乳酸浓度首次高于基线。 LTP2 被检测为 LTP1 和 Pmax 之间乳酸的第二次突然增加，它定义了最高的恒定工作量以给出仍然是乳酸稳定状态。 在低于和高于 LTP1 和 LTP2 的 5% Pmax 下进行了四次恒定负荷测力计运动测试（30 分钟），短时胰岛素剂量在低于和高于 LTP1 的 5% Pmax 时减少 25%，在低于 LTP2 的 5% Pmax 时减少 50%根据文献，在高于 LTP2 的 5% Pmax 时为 75%。 连续测定心率和气体交换变量，在静息、每个工作负荷步骤结束时、恒定负荷测力计运动中每 5 分钟以及 3 分钟和 6 分钟的运动中测定血乳酸浓度 (La) 和血糖浓度主动和被动恢复。

结果：所有测试均发现血糖呈线性下降。 在 5% < LTP1 时，葡萄糖从 191 mg/dl 下降到 149 mg/dl，5% > LTP1 从 131 md/dl 下降到 96 mg/dl，5% < LTP2 从 169 mg/dl 下降到 91 mg/dl 和 5% > LTP2 从 187 mg/dl 到 144 mg/dl（由于超过 LTP2 的工作负荷酸中毒而提前停止）。 在没有任何其他碳水化合物供应的情况下，通过线性插值到基线值的 50% 剩余部分计算血糖浓度的下降。 时间关键：5 % < LTP1 - 77 分钟； 5 % > LTP1 - 31 分钟； 5% < LTP2 - 31 分钟； 5% > LTP2 - 29 分钟。

结论：结果表明，葡萄糖浓度与工作负荷的强度和持续时间呈线性关系。 我们建议可以计算出I型糖尿病患者某一血糖阈值的临界时间，以避免在运动和锻炼过程中出现低血糖。

三、研究目标与假设

我们知道T1DM患者在运动前必须调整胰岛素和碳水化合物的摄入量，但不知道具体的个体量。 因此，我们在我们的初步研究中展示了一个模型，即如何根据标准化强度调整胰岛素注射剂量（同时使用恒定的基础胰岛素），以及如何计算使用胰岛素治疗的 T1DM 患者的葡萄糖水平在运动期间陷入低血糖的临界时间和运动。 现在，我们必须在使用超长效基础胰岛素（诺和诺德）的同时，通过一组受试者和额外的激素标记来验证这些数据。

本研究的目的是根据不同的模式、强度、持续时间和能量消耗以及反调节激素，在标准化自行车测力计运动期间通过运动前标准化胰岛素方案计算关键时间。 作为一个假设，我们预计在依赖于与运动强度、持续时间和能量消耗相关的标准化运动前标准化胰岛素方案的自行车测力计运动期间不会出现低血糖，并且不会出现运动后低血糖。

如果结果证实了这一假设，则该研究可能是对 T1DM 患者的第一个建议，即如何在定义的运动前个体调整胰岛素剂量，而不会在运动期间和运动后出现低血糖。

4.方法

4.1.一般研究设计

该项目是概念研究的证明。 在格拉茨医科大学（内分泌和代谢学系）招募后，在第一次筛选访问时将控制纳入和排除标准，受试者将签署知情同意书。 在测试之前，将进行为期 4 周的超长效基础胰岛素（Novo Nordisk）适应性调整。 每个主题将执行最大增量循环测力计运动测试以确定运动标记以规定恒定负荷和间歇运动测试。 在低于和高于 LTP1 和 LTP2 的 5% Pmax 下进行四项恒定负荷和三项间歇性测力计运动测试（30 分钟），在 5% Pmax 下短时间胰岛素剂量（早餐-每次测试前四小时）减少 25%低于 LTP1 和 50% 在 5% Pmax 高于 LTP1 和 75% 在 5% Pmax 低于和高于 LTP2。 测试前 24 小时，受试者将配备连续葡萄糖监测系统 (CGMS) 至少 48 小时。 在高于 LTP2 5% Pmax 时，将不会进行间歇性测力计运动测试。 测试前推注胰岛素的减少量与测试后 15 分钟相同。

4.2.受试者招募

纳入标准：

• 在进行任何与试验相关的活动之前，受试者必须签署并注明日期的知情同意书。 与试验相关的活动是在受试者的正常管理过程中不会执行的任何程序
• 病程≥12 个月的 1 型糖尿病男性受试者
• 年龄 ≥ 18 至 ≤ 35 岁，包括两者
• HbA1c ≤ 64 毫摩尔/摩尔
• 空腹 C 肽（≤ 0.3 nmol/l）
• 强化胰岛素治疗或胰岛素泵治疗
• 无糖尿病长期并发症
• 无其他身体和/或精神疾病

排除标准：

• 以前参加过这个试验
• 研究者认为可能混淆试验结果的任何疾病史
• 使用药物，这可能会干扰试验结果的解释或已知会对胰岛素作用、葡萄糖利用或低血糖恢复造成临床相关干扰
• 调查员确定的目前对酒精或滥用物质的依赖
• 已知或疑似对试用产品或相关产品过敏
• 研究者认为会干扰试验参与或数据评估的任何情况

测试日纳入标准：

• 检测前48h无低血糖
• 测试前 24 小时禁止饮酒

测试日排除标准：

• 在测试日和/或测试日之前生病
• 测试前的低血糖水平 (< 80 mg/dl)
• 缺陷CGMS
• 胰岛素推注时间不正确（测试前4小时）
• 精神上无行为能力、不愿意或语言障碍妨碍充分理解或合作
• 推注胰岛素注射量不正确（测试前最后一次）

4.3.筛选访问

受试者将按升序收到受试者编号。 将评估以下内容并将其记录在病例报告表 (CRF) 中：

• 受试者被告知研究设计并将给予知情同意
• 纳入和排除标准的评估
• 人口统计
• 滥用药物、酒精和吸烟习惯
• 糖尿病的诊断
• 身体测量值：身高（米）、体重（公斤）和体重指数（BMI）
• 确定每日总剂量 (TDD)（通过糖尿病日记。 4.4. 超长效基础胰岛素（Novo Nordisk）适应症 胰岛素适应症为每日同一时间皮下注射一次。 在 T1DM 中，超长效基础胰岛素（Novo Nordisk）必须与推注胰岛素联合使用才能满足进餐时间的需求，因此推注胰岛素的量不会有所调整。 胰岛素超长效基础胰岛素（诺和诺德）每三天单独调整剂量，起始剂量为胰岛素TDD的70%。

4.5. 碳水化合物因子和校正因子的计算

为了确定增加血糖水平的碳水化合物交换量，我们将计算碳水化合物因子 (CarbF) 和葡萄糖修正因子 (CorrF)。

碳水化合物因子表示 1 单位胰岛素涵盖多少克碳水化合物，校正因子衡量每 1 单位胰岛素葡萄糖浓度下降的程度。

4.6. 安装 CGMS 和版本碳水化合物补充剂

受试者将在运动测试前 24 小时安装 CGMS。 低血糖警报功能将设置为 80 mg/dl，以避免低血糖低于基线 (70 mg/dl)。 将以通常的方式进行标准葡萄糖测量以校准 CGMS。 还将为标准化早餐分发碳水化合物补充剂（Fortimel complete），并为每个测试计算单独的量。

4.7. 最大增量自行车测力计运动测试

最后一次补充胰岛素/碳水化合物后 4 小时，短时胰岛素减少至 40% 且基础胰岛素恒定（计算碳水化合物摄入量和 CarbF 和 CorrF 胰岛素注射剂量），受试者将进行最大增量循环测力计锻炼测试（40 W 开始；20 W.min-1 增量）以确定第一个 (LTP1) 和第二个乳酸转折点 (LTP2)。 LTP1和LTP2可以检测并分离三相供能。 LTP1 的特征是血乳酸浓度首次高于基线。 LTP2 被检测为 LTP1 和 Pmax 之间乳酸的第二次突然增加，它定义了最高的恒定工作量以给出仍然是乳酸稳定状态。 心率和气体交换变量将被连续测定，血乳酸浓度和血糖浓度将在每个工作负荷步骤结束时静息测定，在恒定负荷测力计运动中每 5 分钟测定一次，以及在 3 分钟和 6 分钟的主动和被动恢复。 我们决定为恒负荷测试和与代表常见活动的能量供应的定义阶段相关的高强度间歇运动测试选择强度。 5% < LTP1 就像低强度的日常活动。 5% > LTP1 就像低到中等强度的快走。 5% < LTP2 相当于中度至高强度活动或低于最大乳酸稳态的运动。 5% > LTP2 是一种高强度活动，没有更多的乳酸稳态。 为了模拟体育比赛，我们决定进行那些与此类体育活动非常相似的高强度间歇运动测试。

4.8.恒载测试

在所有恒定负荷测试中，心率和气体交换变量将被连续测定，血乳酸浓度和血糖浓度将在静息时、每个工作负荷步骤结束时、恒定负荷测力计运动中每 5 分钟以及 3 次期间测定以及 6 分钟的主动和被动恢复。 将处理气体交换变量以计算能量消耗以及葡萄糖和脂肪代谢的分布（葡萄糖和脂肪克/分钟）。 此外，在运动开始、运动中期和运动结束时抽取静脉以确定肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、胰高血糖素和生长激素。 每 10 分钟从指尖血样中额外测量一次血糖，以确定实际血糖水平，以提供运动期间的低血糖和校准 CGMS。 测试后，葡萄糖浓度将每整小时自动测量四次，以避免运动后低血糖也通过指尖测量。

恒定负荷测力计运动测试将在低于和高于 LTP1 的 5% Pmax 下进行 30 分钟，并在低于和高于 LTP2 的 5% Pmax 下进行 30 分钟，标准化减少短时胰岛素和恒定基础胰岛素（计算的碳水化合物摄入量和CarbF 和 CorrF 的胰岛素注射剂量）。

4.9. 高强度间歇运动试验

在所有高强度间歇运动测试中，心率和气体交换变量将被连续测定，血乳酸浓度和血糖浓度将在静息时、每个工作负荷步骤结束时、恒定负荷测力计运动中每 5 分钟以及在 3 分钟和 6 分钟的主动和被动恢复期间。 将处理气体交换变量以计算能量消耗以及葡萄糖和脂肪代谢的分布（葡萄糖和脂肪克/分钟）。 此外，在运动开始、运动中期和运动结束时，将从静脉血样中测定肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、胰高血糖素和生长激素。 每 10 分钟，将从指尖血液样本中额外测量血糖，以确定实际血糖水平，以提供运动期间的低血糖和校准 CGMS。 测试后，葡萄糖浓度将每整小时自动测量四次，以避免运动后低血糖。

高间歇运动试验将在低于和高于 LTP1 的 5% Pmax 下进行 30 分钟，并在低于 LTP2 的 5% Pmax 下进行 30 分钟，同时标准化减少短时胰岛素和恒定基础胰岛素（计算的碳水化合物摄入量和胰岛素剂量注入 CarbF 和 CorrF)。 高间歇运动测试将使用与恒定负荷运动测试相同的平均工作负荷进行，可通过以下等式计算：

间隔将设置为 Pmax，从 20 秒开始，中间穿插 80% LTP1 功率的主动恢复，而恢复时间将被计算。

测量 4.9.1。 人体测量数据和 TDD

在筛查访视时，我们将确定身体测量值：身高 (m)、体重 (kg) 和体重指数 (BMI) 以及 TDD (U)。

4.9.2. 血糖、气体交换、心率变量和乳酸

在所有测试中，将从耳垂的血液样本中测量血糖和乳酸，并持续确定心率和气体交换变量。 血乳酸浓度和血糖浓度将在休息时、在每个工作负荷步骤结束时、在恒定负荷测力计运动中每 5 分钟以及在主动和被动恢复的 3 分钟和 6 分钟期间测定。 乳酸盐和葡萄糖浓度将由系统 EKFDiagnostic, GER) 确定。 心率将通过 12 导联心电图（ZAN，AUT）和 Polar（Polar Electro，FIN）确定。 气体交换变量将由开放式螺旋测力计系统（ZAN，AUT）确定。 LTP1 和 LTP2 将通过基于计算机的线性回归断点分析 Pro Sport (AUT) 进行评估。 额外的指尖葡萄糖测量将由受试者自己的葡萄糖测量设备执行。

4.9.3. 连续血糖监测系统（CGMS）

CGMS 传感器将在每次测试前 24 小时插入皮下组织（姿势-外侧腹部区域），持续 48 小时，以获得运动前、运动中和运动后的永久葡萄糖记录，并将低血糖的风险降至最低。 血糖读数将存储在连接到传感器的监视器的内存中。 葡萄糖数据将基于 4.9.4 计算机进行处理。 荷尔蒙

肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、胰高血糖素和生长激素将从在每次运动测试开始、中间和结束时从肘静脉获得的静脉血样测定。 肾上腺素和去甲肾上腺素将由美国 DRGDiagnostics 量化，胰高血糖素由美国 ICNDiagnostics 量化。 生长激素将使用美国 CLIASiemens Healthcare Diagnostics 和美国 CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics 测量皮质醇）。

5.统计

根据试验数据，先验计算重复测量方差分析设计（重复次数 = 4），中等效应大小为 0.5，α 误差为 0.05。 假设重复之间的相关性等于 0.5。 样本量为 6 名患者时，达到的功效 (beta-1) 大于 0.95，因此适用于高风险研究。 为了防止辍学，我们决定对 7 个科目进行研究。

结果将通过方差分析 (ANOVA) 对配对或非配对 t 检验、Wilcoxon 秩和的重复测量进行评估 测试配对数据，或 Friedman 在适用时通过方差分析对等级进行重复测量（GraphPad Prism 软件版本 4.0，美国）。