Ejercicio en Diabetes Mellitus Tipo 1 (ExT1DM)

1.1. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad metabólica con deficiencia de insulina y una liberación disfuncional de la hormona contrarreguladora glucagón. En la patogenia de la DM1, se pueden detectar autoanticuerpos contra la insulina (IAA), el anticuerpo contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GADA), el antígeno-2 de los islotes (IA-2A) y el transportador de zinc 8 (ZnT8A). En ausencia de insulina producida endógena, los transportadores de glucosa translocadores (GLUT) no se pueden activar (excepto GLUT-2 insensible a la insulina en el hígado, las células β del páncreas, los riñones y el intestino delgado y GLUT-4 durante la contracción muscular) (Jensen & Richter 2012) . Los GLUT se trasladan a la superficie celular e importan glucosa a la célula para su metabolismo o almacenamiento de glucógeno mediante glucosa-6-fosfatasa (G-6-P). Por esa razón, en pacientes con DM1, la insulina exógena debe inyectarse mediante terapia de insulina intensificada o terapia con bomba de insulina. Esta insulina exógena se acopla al receptor de insulina, el sustrato del receptor de insulina (IRS) reacciona con las proteínas G (proteínas de unión a nucleótidos de guanina) en la fosfatidilinositida-3 quinasa (PI-3 quinasa) y activa GLUT. Además sin insulina hay un metabolismo de carbohidratos deficiente mientras que la síntesis de glucógeno, la glucogenólisis, la gluconeogénesis y la glucólisis.

Dependiendo de la liberación disfuncional de insulina, también falla la reacción contrarreguladora del glucagón. En T1DM no hay disminución de la liberación de insulina mientras hay hipoglucemia y, por lo tanto, no hay aumento de la secreción de glucagón de las células α. Entonces, en la DM1 hay menos oportunidades endógenas para evitar la hipoglucemia.

1.2. Fisiología de la diabetes mellitus tipo 1 en el deporte

Ya se sabe que en la DM1 y en la diabetes mellitus no tipo 1 (DM1n) durante y después de la actividad física aumenta la utilización de la glucosa. Durante el ejercicio, la tasa de degradación de la glucosa en el plasma sanguíneo aumenta al aumentar la translocación de GLUT-4 a través de las contracciones de los músculos esqueléticos causadas por un aumento de la renovación de calcio (Ca2+), trifosfato de adenosina (ATP), proteína quinasa activada por AMP (AMPK), miembro fundador de una familia de proteínas que comparten 180 a 200 aminoácidos (TBC1D1/4), óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), proteína quinasa activada por mitógeno p38 (p38 MAPK) y quinasa relacionada con AMPK no fermentadora de sacarosa (SNARK).

En lugar de insulina endógena en nT1DM e insulina exógena en T1DM, las contracciones musculares activan el GLUT-4 durante el ejercicio y, como resultado, aumenta el consumo de glucosa. A diferencia de los pacientes con DM1 en sujetos sanos, la secreción de insulina endógena disminuye durante el ejercicio según el modo, la intensidad y la duración. Por lo tanto, en la DM1 hay un aumento del doble de GLUT-4 y un alto riesgo de hipoglucemia durante el ejercicio.

Además, el riesgo de hipoglucemia también existe después del ejercicio. Varios estudios han demostrado que una sesión de ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina durante horas, lo que a menudo provoca dificultades en el régimen de insulina.

1.3. Adaptación de la ingesta de hidratos de carbono y la inyección de insulina antes de un ejercicio en la diabetes mellitus tipo 1

Con base en estos aspectos fisiológicos, las pautas describen cómo reducir el riesgo de hipoglucemia durante y después del ejercicio. Sin embargo, estas recomendaciones suelen ser muy generales e inespecíficas. Varios estudios han demostrado que la dosis regular de insulina antes de un ejercicio conduce a la hipoglucemia debido a los mecanismos mencionados anteriormente. Por lo tanto, los pacientes con DM1 deben aumentar la ingesta de carbohidratos y/o reducir la dosis de inyección de insulina antes y después de realizar ejercicio. El modo de ejercicio es un factor influyente que afecta los niveles de glucosa en sangre durante y especialmente después del ejercicio. Algunos estudios demostraron que los ejercicios intermitentes de alta intensidad conducen a una disminución menor en el nivel de glucosa en sangre que el ejercicio de carga constante. Sin embargo, faltan pautas en qué cantidad reducir la insulina o aumentar la ingesta de carbohidratos en relación con diferentes intensidades y modos de ejercicio.

2. Estudio piloto

Objetivo: Para la realización de deporte y ejercicio en pacientes con diabetes tipo I es necesario reducir la dosis de insulina o aumentar la ingesta de hidratos de carbono para evitar hipoglucemias. Hay una falta en las pautas sobre cómo reducir la insulina o aumentar la ingesta de carbohidratos en relación con las diferentes intensidades y modos de ejercicio. El propósito del presente estudio fue investigar la relación entre la concentración de glucosa en sangre y la intensidad y la duración de la carga de trabajo aplicando un régimen estandarizado de glucosa e insulina antes del ejercicio. Como hipótesis, esperamos una disminución de la concentración de glucosa en sangre dependiente del gasto de energía y de la intensidad, lo que ofrece la oportunidad de calcular un tiempo crítico.

Diseño y métodos de investigación: Un sujeto masculino entrenado con diabetes tipo I (edad: 25 años; peso: 72 kg; altura: 1,8 m; consumo máximo de oxígeno (VO2max): 55,4 ml.kg-1.min-1; insulina: NovoRapid/Levemir; Péptido C positivo, HbA1c 48 mmol.mol-1) 4 horas después del último suplemento de insulina/carbohidratos, con una reducción de la insulina de corta duración al 40 %, una prueba de esfuerzo incremental máxima en cicloergómetro (40 W de inicio; incrementos de 20 W.min-1) para determinar el primero (LTP1) y el segundo punto de inflexión de lactato (LTP2) por medio de un análisis de punto de inflexión de regresión lineal basado en computadora. Se pueden detectar y separar tres fases de suministro de energía mediante LTP1 y LTP2. El LTP1 se caracteriza como el primer aumento en la concentración de lactato en sangre por encima de la línea de base. El LTP2 se detecta como el segundo aumento abrupto en el lactato entre el LTP1 y la Pmax, lo que define la carga de trabajo constante más alta para mantener un estado estable de lactato. Se realizaron cuatro pruebas de ejercicio con ergómetro de carga constante (30 min) al 5 % de Pmáx por debajo y por encima de LTP1 y LTP2 con una reducción de las dosis de insulina de corta duración del 25 % al 5 % de Pmáx por debajo y por encima de LTP1 y del 50 % al 5 % de Pmáx por debajo de LTP2 y 75% al ​​5% Pmax por encima de LTP2 según la literatura. Las variables de frecuencia cardiaca e intercambio de gases se determinaron de forma continua, la concentración de lactato sanguíneo (La) y la concentración de glucosa en sangre se determinaron en reposo, al final de cada paso de carga de trabajo, cada 5 min en ejercicio ergómetro de carga constante, así como durante 3 y 6 min de ejercicio. recuperación activa y pasiva.

Resultados: Se encontraron disminuciones lineales de glucosa en sangre en todas las pruebas. Al 5 % < LTP1, la glucosa disminuyó de 191 mg/dl a 149 mg/dl, 5 % > LTP1 de 131 md/dl a 96 mg/dl, 5 % < LTP2 de 169 mg/dl a 91 mg/dl y 5 % > LTP2 de 187 mg/dl a 144 mg/dl (suspensión temprana por acidosis de carga de trabajo por encima de LTP2). La disminución de las concentraciones de glucosa en sangre se calculó mediante una interpolación lineal al resto del 50% del valor de referencia sin ningún otro suministro de carbohidratos. tiempo crítico: 5 % < LTP1 - 77 min; 5 % > LTP1 - 31 min; 5% < LTP2 - 31 minutos; 5% > LTP2 - 29 min.

Conclusión: Los resultados muestran una reducción lineal de la concentración de glucosa en relación a la intensidad y duración de la carga de trabajo. Sugerimos que es posible calcular un tiempo crítico para un cierto umbral de glucosa en pacientes con diabetes tipo I para evitar hipoglucemias durante la práctica de deportes y ejercicio.

3. Objetivo e hipótesis del estudio

Sabemos que los pacientes con DM1 deben adaptar la ingesta de insulina y carbohidratos antes del ejercicio, pero no sabemos la cantidad individual específica. Por lo tanto, hemos mostrado en nuestro estudio piloto un modelo de cómo adaptar la dosis de inyección de insulina (mientras se usa insulina basal constante) con respecto a intensidades estandarizadas y cómo calcular un momento crítico en el que el nivel de glucosa en pacientes con DM1 con terapia de insulina caería en hipoglucemia durante la práctica deportiva. y ejercicio. Ahora tenemos que verificar esos datos con un grupo de sujetos y marcadores hormonales adicionales mientras usamos una insulina basal de acción ultraprolongada (Novo Nordisk).

El objetivo del presente estudio es calcular un tiempo crítico mediante un régimen de insulina estandarizado previo al ejercicio durante ejercicios de cicloergómetro estandarizados que dependen de diferentes modos, intensidad, duración y gasto de energía, así como de hormonas contrarreguladoras. Como hipótesis no esperamos hipoglucemia durante los ejercicios de cicloergómetro dependientes de un régimen de insulina estandarizado pre ejercicio estandarizado en relación a la intensidad, duración y gasto energético del ejercicio y tampoco hipoglucemia post ejercicio.

Si los resultados confirman la hipótesis, este estudio podría ser la primera recomendación para pacientes con DM1, cómo adaptar individualmente la dosis de insulina antes de ejercicios definidos sin hipoglucemia durante y después del ejercicio.

4. Métodos

4.1. Diseño general del estudio

Este proyecto es un estudio de prueba de concepto. Después del reclutamiento por parte de la Universidad Médica de Graz (División de Endocrinología y Metabolismo), en la primera visita de selección se realizará un control de los criterios de inclusión y exclusión y los sujetos darán su consentimiento informado firmado. Antes de la prueba, se realizará una adaptación de 4 semanas de insulina basal de acción ultraprolongada (Novo Nordisk). Cada sujeto realizará una prueba de ejercicio de cicloergómetro incremental máximo para determinar los marcadores de ejercicio para prescribir pruebas de ejercicio de carga constante e intermitente. Se realizarán cuatro pruebas de esfuerzo con carga constante y tres con ergómetro intermitente (30 min) al 5 % de Pmax por debajo y por encima de LTP1 y LTP2 con una reducción de las dosis de insulina a corto plazo (desayuno-cuatro horas antes de cada prueba) del 25 % al 5 % de Pmax por debajo de LTP1 y el 50 % al 5 % de Pmáx por encima de LTP1 y el 75 % al 5 % de Pmáx por debajo y por encima de LTP2. 24 h antes de la prueba, a los sujetos se les colocará un sistema de monitoreo continuo de glucosa (CGMS) durante al menos 48 h. Con una Pmáx del 5 % por encima de LTP2, no habrá prueba de ejercicio con ergómetro intermitente. La misma reducción del bolo de insulina antes de la prueba debe realizarse 15 minutos después de la prueba.

4.2. Reclutamiento de sujetos

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben dar su consentimiento informado firmado y fechado antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo. Las actividades relacionadas con el ensayo son cualquier procedimiento que no se habría realizado durante el manejo normal del sujeto.
• Sujetos masculinos con diabetes tipo 1 con duración ≥12 meses
• Edad ≥ 18 a ≤ 35 años, ambos inclusive
• HbA1c ≤ 64 mmol/mol
• Péptido C en ayunas (≤ 0,3 nmol/l)
• Tratamiento con terapia de insulina intensificada o terapia con bomba de insulina
• Sin complicaciones diabéticas a largo plazo
• Ninguna otra enfermedad física y/o mental.

Criterio de exclusión:

• Participación previa en este ensayo
• Antecedentes de cualquier enfermedad o padecimiento que, a juicio del Investigador, pudiera confundir los resultados del ensayo.
• Uso de medicamentos que pueden interferir con la interpretación de los resultados del ensayo o que se sabe que causan una interferencia clínicamente relevante con la acción de la insulina, la utilización de la glucosa o la recuperación de la hipoglucemia
• Adicción actual al alcohol o sustancias de abuso según lo determinado por el investigador
• Alergia conocida o sospechada a productos de prueba o productos relacionados
• Cualquier condición que el investigador considere que podría interferir con la participación en el ensayo o la evaluación de los datos.

Criterios de inclusión del día de la prueba:

• 48h antes de la prueba sin hipoglucemia
• 24h antes de la prueba sin alcohol

Criterios de exclusión del día de la prueba:

• Enfermedad en y/o antes del día del examen
• Nivel bajo de glucosa inmediatamente antes de la prueba (< 80 mg/dl)
• CGMS defectuoso
• Hora incorrecta de la inyección de insulina en bolo (4 horas antes de la prueba)
• Incapacidad mental, falta de voluntad o barreras idiomáticas que impiden una comprensión o cooperación adecuadas
• Cantidad incorrecta de inyección de insulina en bolo (la última antes de la prueba)

4.3. Visita de selección

Los sujetos recibirán un número de sujeto en orden ascendente. Se evaluará y registrará en el formulario de informe de caso (CRF) lo siguiente:

• Los sujetos reciben información sobre el diseño del estudio y darán su consentimiento informado.
• Evaluación de los criterios de inclusión y exclusión
• Demografía
• Abuso de drogas, alcohol y hábito tabáquico
• Diagnóstico de diabetes
• Medidas corporales: altura (m), peso (kg) e índice de masa corporal (IMC)
• Determinación de la dosis diaria total (TDD) (mediante diario de diabetes). 4.4. Adaptación de la insulina basal de acción ultraprolongada (Novo Nordisk) La insulina está indicada para administrarse por vía subcutánea una vez al día a la misma hora todos los días. En la DM1, la insulina basal de acción ultraprolongada (Novo Nordisk) debe combinarse con insulina en bolo para cubrir los requisitos a la hora de las comidas, por lo que no habrá adaptación en la cantidad de insulina en bolo. La dosis de insulina basal de acción ultralarga (Novo Nordisk) se ajustará cada tres días de forma individual, con una dosis inicial del 70% de la TDD de insulina.

4.5. Cálculo del factor de carbohidratos y el factor de corrección

Para determinar la cantidad de intercambio de carbohidratos, que aumenta el nivel de glucosa en sangre, calcularemos el factor de carbohidratos (CarbF) y los factores de corrección de glucosa (CorrF).

El factor de carbohidratos indica cuántos gramos de carbohidratos cubre 1 unidad de insulina y el factor de corrección mide cuánto caerá la concentración de glucosa por 1 unidad de insulina.

4.6. Instalación de CGMS y suplemento de carbohidratos de edición

A los sujetos se les colocará el CGMS 24 horas antes de la prueba de ejercicio. Se establecerá una función de alarma de hipoglucemia en 80 mg/dl para evitar una hipoglucemia por debajo de la línea de base (70 mg/dl). Las mediciones estándar de glucosa se realizarán de la forma habitual para calibrar el CGMS. También se entregará suplemento de hidratos de carbono (Fortimel completo) para el desayuno estandarizado con la cantidad individual calculada para cada prueba.

4.7. Prueba de ejercicio incremental máximo en cicloergómetro

Cuatro horas después del último suplemento de insulina/carbohidratos con una reducción de la insulina de corta duración al 40 % e insulina basal constante (cantidad calculada de ingesta de carbohidratos y dosis de inyección de insulina de CarbF y CorrF), los sujetos realizarán un ejercicio de cicloergómetro incremental máximo prueba (inicio de 40 W; incrementos de 20 W.min-1) para determinar el primer (LTP1) y el segundo punto de cambio de lactato (LTP2). Se pueden detectar y separar tres fases de suministro de energía mediante LTP1 y LTP2. El LTP1 se caracteriza como el primer aumento en la concentración de lactato en sangre por encima de la línea de base. El LTP2 se detecta como el segundo aumento abrupto en el lactato entre el LTP1 y la Pmax, lo que define la carga de trabajo constante más alta para mantener un estado estable de lactato. Las variables de frecuencia cardíaca e intercambio de gases se determinarán de forma continua, la concentración de lactato en sangre y la concentración de glucosa en sangre se determinarán en reposo al final de cada paso de carga de trabajo, cada 5 min en ejercicio ergómetro de carga constante, así como durante 3 y 6 min de ejercicio activo y recuperación pasiva. Decidimos elegir intensidades para las pruebas de carga constante y las pruebas de ejercicio intermitente de alta intensidad relacionadas con fases definidas de suministro de energía que representan actividades comunes. 5% < LTP1 es como actividad diaria a baja intensidad. 5% > LTP1 es como caminar rápido a una intensidad de baja a moderada. 5% < LTP2 es equivalente a actividad o deportes de intensidad moderada a alta por debajo del estado estacionario máximo de lactato. 5% > LTP2 es una actividad de alta intensidad sin más lactato en estado estacionario. Para simular juegos deportivos decidimos hacer esas pruebas de ejercicio intermitente de alta intensidad, que son muy similares a este tipo de actividad física.

4.8. Prueba de carga constante

En todas las pruebas de carga constante se determinarán continuamente las variables frecuencia cardiaca e intercambio de gases, se determinará la concentración de lactato en sangre y la concentración de glucosa en sangre en reposo, al final de cada paso de carga de trabajo, cada 5 min en ejercicio ergómetro de carga constante así como durante 3 y 6 min de recuperación activa y pasiva. Las variables de intercambio gaseoso se procesarán para calcular el gasto energético y la distribución del metabolismo de glucosa y grasas (glucosa y grasa g/min). Además, al inicio, a la mitad y al final del ejercicio se extraerán venas para determinar adrenalina, noradrenalina, cortisol, glucagón y somatropina. Cada 10 minutos, la glucosa en sangre se medirá adicionalmente a partir de muestras de sangre de la yema del dedo para determinar el nivel real de glucosa en sangre para proporcionar hipoglucemia durante los ejercicios y para calibrar el CGMS. Después de las pruebas, la concentración de glucosa se medirá de forma autónoma cuatro veces cada hora completa para evitar la hipoglucemia posterior al ejercicio, también mediante mediciones en la punta de los dedos.

Las pruebas de ejercicios con ergómetro de carga constante se realizarán durante 30 min al 5% Pmax por debajo y por encima de LTP1 y durante 30 min al 5% Pmax por debajo y por encima de LTP2 con una reducción estandarizada de insulina de corta duración e insulina basal constante (cantidad calculada de ingesta de carbohidratos y dosis de inyección de insulina de CarbF y CorrF).

4.9. Pruebas de ejercicio intermitente de alta intensidad

En todas las pruebas de ejercicio intermitente de alta intensidad se determinarán continuamente las variables frecuencia cardiaca e intercambio gaseoso, se determinará la concentración de lactato en sangre y la concentración de glucosa en sangre en reposo, al final de cada paso de carga de trabajo, cada 5 min en ejercicio ergómetro de carga constante así como durante 3 y 6 min de recuperación activa y pasiva. Las variables de intercambio gaseoso se procesarán para calcular el gasto energético y la distribución del metabolismo de glucosa y grasas (glucosa y grasa g/min). Además al inicio, a la mitad y al final del ejercicio se determinará adrenalina, noradrenalina, cortisol, glucagón y somatropina a partir de muestras de sangre venosa. Cada 10 minutos, la glucosa en sangre se medirá adicionalmente a partir de muestras de sangre de la yema del dedo para determinar el nivel real de glucosa en sangre para proporcionar hipoglucemia durante los ejercicios y para calibrar el CGMS. Después de las pruebas, la concentración de glucosa se medirá de forma autónoma cuatro veces cada hora completa para evitar la hipoglucemia posterior al ejercicio.

Las pruebas de ejercicio intermitente alto se realizarán durante 30 min al 5 % de Pmax por debajo y por encima de LTP1 y durante 30 min al 5 % de Pmax por debajo de LTP2 con una reducción estandarizada de insulina de corta duración e insulina basal constante (cantidad calculada de ingesta de carbohidratos y dosis de insulina). inyección de CarbF y CorrF). Las pruebas de ejercicio intermitente alto se realizarán con la misma carga de trabajo media que en las pruebas de ejercicio de carga constante, que se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

Los intervalos se establecerán en Pmax desde 20 segundos intercalados por la recuperación activa al 80 % de potencia de LTP1 mientras que se calculará el tiempo de recuperación.

Medidas 4.9.1. Datos antropométricos y TDD

En la visita de selección determinaremos las medidas corporales: altura (m), peso (kg) e índice de masa corporal (IMC) y TDD (U).

4.9.2. Glucosa en sangre, intercambio gaseoso, variables de frecuencia cardiaca y lactato

En todas las pruebas, la glucosa y el lactato en sangre se medirán a partir de muestras de sangre del lóbulo de la oreja y se determinarán continuamente las variables de frecuencia cardíaca e intercambio de gases. La concentración de lactato en sangre y la concentración de glucosa en sangre se determinarán en reposo, al final de cada paso de carga de trabajo, cada 5 min en ejercicio ergómetro de carga constante, así como durante 3 y 6 min de recuperación activa y pasiva. La concentración de lactato y glucosa será determinada por el sistema EKFDiagnostic, GER). La frecuencia cardíaca se determinará a través de un ECG de 12 derivaciones (ZAN, AUT) y también por Polar (Polar Electro, FIN). Las variables de intercambio de gases serán determinadas por un sistema abierto de espiroergometría (ZAN, AUT). LTP1 y LTP2 se evaluarán mediante el análisis de punto de quiebre de regresión lineal basado en computadora Pro Sport (AUT). Se realizarán mediciones adicionales de glucosa en la yema del dedo mediante el propio dispositivo de medición de glucosa de los sujetos.

4.9.3. Sistema de monitorización continua de glucosa (CGMS)

El sensor CGMS se insertará en el tejido subcutáneo (región abdominal lateral postural) 24 horas antes de cada prueba durante 48 horas, para obtener un registro de glucosa permanente antes, durante y después del ejercicio y para minimizar el riesgo de hipoglucemia. Las lecturas de glucosa en sangre se almacenarán en la memoria del monitor, que está conectado al sensor. Los datos de glucosa se procesarán por computadora 4.9.4. hormonas

La adrenalina, noradrenalina, cortisol, glucagón y somatropina se determinarán a partir de muestras de sangre venosa obtenidas de una vena cubital al inicio, a la mitad y al final de cada prueba de esfuerzo. La adrenalina y la noradrenalina serán cuantificadas por DRGDiagnostics, EE. UU. y el glucagón por ICNDiagnostics, EE. UU. La somatropina se medirá utilizando CLIASiemens Healthcare Diagnostics, EE. UU. y el cortisol por CENTAUR Siemens Healthcare Diagnostics, EE. UU.).

5. Estadísticas

Se calculó a priori un diseño ANOVA de medidas repetidas (número de repeticiones = 4) con un tamaño de efecto medio de 0,5 y un error alfa de 0,05 basado en datos piloto. Se supuso que las correlaciones entre repeticiones eran iguales a 0,5. Con un tamaño de muestra de 6 pacientes el poder alcanzado (beta-1) es superior a 0,95 y por tanto es apropiado para un estudio de alto riesgo. En caso de abandono decidimos hacer nuestro estudio con 7 sujetos.

Los resultados se evaluarán mediante análisis de varianza (ANOVA) para medidas repetidas con la prueba t pareada o no pareada, rango de Wilcoxon.-suma prueba para datos pareados, o medidas repetidas de Friedman por ANOVA en rangos cuando corresponda (GraphPad Prism Software versión 4.0, EE. UU.).