SCIのモーターユニット発火に対する持続的コンダクタンスの影響

背景/根拠/文献レビュー

反射亢進、けいれん、運動協調の喪失は、SCI患者によく見られる障害です。 完全には理解されていませんが、最近の研究では、運動ニューロンの持続性内向き電流 (PIC) が反射亢進と不随意痙攣の発生に重要な役割を果たしていることが示唆されています (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al.ら 2002)。 慢性脊髄損傷の動物モデルは、痙性に関連する長期反射におけるナトリウムおよびカルシウム PIC の増加の異なる関与をさらに指摘している (Harvey et al. 2006; Li and Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c)。 さらに、選択的で進行性の持続性ナトリウム電流阻害剤である Rilutek® の経口投与は、おそらく持続性ナトリウム電流の減少により、慢性 SCI 患者の屈曲離脱反応を減少させることが示されています (Theiss et al. 2008)。参加ニューロンで。

下行皮質ドライブの損失に加えて、脊髄へのモノアミン入力もしばしば SCI で中断されます。 Jacobs と Fornal によって仮説が立てられたように (Jacobs and Fornal 1993; Jacobs et al. 2002)、セロトニンは運動出力を促進し、感覚入力を抑制するように作用します。 したがって、ヒトのモノアミン入力の除去は、運動機能の低下および運動機能障害をもたらす過興奮性反射につながる可能性があります。

脊髄回路の促進または抑制調節の変化に加えて、下行性モノアミン作動性入力の喪失は、脊髄ニューロン自体の固有の興奮性も変化させる可能性があります。 完全な脊椎切断に続いて、損傷下の脊髄ニューロンの電気的特性の研究により、最初は特に後角の介在ニューロンが過興奮状態になるのに対し、運動ニューロンの興奮性は急激に低下することが明らかになりました。 運動ニューロンでは、この劇的な減少の主な要因は、持続的な内向き電流 (PIC) の損失です。 永久電流は、いったん活性化されるとオフにならない、または少なくとも非常に遅い速度で非活性化するコンダクタンスです。 PIC は、脊髄ニューロンの興奮性に大きな影響を与え、入力を増幅および延長し (Prescott and De Koninck 2005)、持続的な出力、プラトー電位、および双安定挙動を生成できるようにします (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; リーとヘックマン 1998)。 PIC の喪失は、運動ニューロンが過興奮性介在ニューロン入力に対して短時間で弱い出力しか生成しないほどの強い影響を与える (Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren and Olson 1976)。

しかし、慢性損傷の動物モデルでは、運動ニューロン PIC が回復し (Li and Bennett 2003; Li et al. 2004a)、シナプス入力に応答して持続的な出力を生成する運動ニューロンの能力が回復します。 運動ニューロンがシナプス入力に応答して持続的な出力を生成する能力を完全に回復できるようにする運動ニューロン PIC の復帰は、痙縮の出現と一致します (Li et al. 2004b)。 さらに、これらの PIC をブロックし、長期にわたるプラトー電位を維持すると、痙性行動が抑制されます (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a)。 要約すると、慢性 SCI 状態の動物モデルでは、運動ニューロンは PICs の顕著な回復を示しており、これは痙性を生成するシナプス反射入力の伝達において主要な役割を果たしている可能性があります。

動物モデルでの以前の研究では、NaP は過分極後の活動電位 (AHP) などの持続的またはゆっくりと上昇する入力に対するリズミカルな発火の生成に不可欠であることが示されています (Kuo et al. 2006; Lee and Heckman 2001)。 リルゾールで NaP をブロックすると、反復発火能力が低下し (Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani and Belluzzi 2000)、入出力関係の右バイアスシフト (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007)。これは、出力を開始するために必要な入力の増加を示しています。 さらに、NaP は短時間の刺激に対する脱分極応答を増幅および延長します (Prescott and De Koninck 2005)。 L 型カルシウム電流などの CaP は、電流入力の停止に続く持続的な脱分極であるプラトー電位の原因です (Hounsgaard and Kiehn 1989; Morisset and Nagy 1999; Russo and Hounsgaard 1996; Voisin and Nagy 2001)。 さらに、CaP は、短い刺激に対する脱分極応答の延長に寄与します (Prescott and De Koninck 2005)。

人間の研究では、慢性脊髄損傷者の単一運動単位の発火パターンは、速度変調 (Thomas and Ross 1997)、力と速度の関係 (Thomas et al. 1997)、放電変動の増加 (Thomas et al. 2002) の違いを示しています。 、および PSF 技術 (Norton et al. 2008) を使用した一時的な入力に応答したシナプス後電位の持続時間の延長。 これらの現象、特に持続時間の短い刺激に反応して長時間の不随意筋活動を反映する現象は、運動ニューロンにおける PIC の存在に起因するとされています。 Theiss (プロジェクトの共同研究者) らによる最近の結果。 (2008) また、PIC を減少させる薬剤の投与が リルゾール (NaP を減少させる) は、動物モデルで見られるリルゾールの効果を模倣するような方法で、屈曲-撤退反応を減少させます。 これらは、動物の脊髄ニューロンの入出力関係における右方向へのバイアス シフトとゲインの減少です (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007)。 興味深いことに、リルゾールの投与は、共収縮を減少させ、最大随意収縮中の総トルク面積を増加させることにより、随意トルク生成におけるアゴニスト特異性も高めました (Theiss et al. 2008)。

動物の脊髄ニューロンのPICを人為的に減少させるいくつかの薬理学的薬剤が、人間の使用に利用可能です。 特異的で進行性の NaP 電流阻害剤であるリルゾール (Ptak et al. 2005; Urbani and Belluzzi 2000) は、急性 SCI の有望な神経保護治療として提案されています (Baptiste and Fehlings 2006; Fehlings and Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartzおよび Fehlings 2002)。 ニモジピンなどの Cap 電流遮断薬 (Harvey et al. 2006; Li and Bennett 2003) も、神経細胞の興奮性を低下させる急性 SCI の潜在的な治療法としてテストされています (Fehlings and Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al.ら 2003)。 チャネル特異的なＣａＰ電流遮断薬であるイスラジピン（ＦｉｔｔｏｎおよびＢｅｎｆｉｅｌｄ １９９０）は、パーキンソン病の予防および急性治療として提案されてきた（Ｓｕｒｍｅｉｅｒ ２００７）。

興味深いことに、Theiss (プロジェクトの共同研究者) と同僚による、リルゾールとイスラジピンの屈曲-引っ込め反応と意志力の変化への影響に関する調査 (Theiss et al. 2008, Theiss et al., 2011) を除いて、その効果は慢性SCIにおける運動機能、けいれん、けい縮、および運動単位発火行動に対するいずれかの薬剤の影響は、体系的に研究されていません。 Theiss らによる研究として。 (2008, 2011) は、内因性ニューロン電流の運動障害への寄与を調べるための安全なメカニズムを提供することを示しています。

動物モデルでの研究では、NMDA を介した電流が慢性 SCI の痙性反射の発生に役割を果たしていることも示されています (Bennett et al, 2001b)。 これらの電流は、ヒトの慢性 SCI における痙攣の長期化の別の原因としても議論されています (Norton et al, 2008)。 これらの追加の研究を考慮に入れて、追加の目的は、シナプス後 NMDA を介した電流が慢性 SCI における脊髄ニューロンの興奮性および過興奮性反射に寄与する可能性のある予備調査を含むように研究を拡張することです。

最後に、筋肉のストレッチングは、運動機能に対する痙縮の悪影響を軽減するために一般的に使用され、セラピストが推奨する臨床的介入です (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002)。 週に 7 時間もの治療時間がストレッチに費やされており (Taylor-Schroeder et al 2011)、入院リハビリテーションを受ける SCI 患者の 27 ～ 41% (Zanca et al 2011) が、リハビリテーションの一環としてストレッチを行っていると報告しています。プログラム。 しかし、ストレッチングが脊髄損傷者の反射興奮性に影響を与えることを示す決定的な証拠は現在のところありません (Bovend'Eerdt et al 2008)。

仮説/主要な質問、研究目的

この研究の目的は、標的薬理学的薬剤を使用して、慢性脊髄損傷 (SCI) で見られる反射亢進および運動制御障害の仲介に向けたナトリウムおよびカルシウム持続性内向き電流 (PIC) の寄与を調査することです。 この研究では、脊髄運動ニューロンの異常な電流活動が、慢性脊髄損傷後の痙性反射亢進に寄与するという仮説を検証します。 この仮説を評価するために、3 つの具体的な目的が提案されています。

1. 慢性脊髄損傷者の痙性筋と脊髄が損傷していない対照者の痙性筋を区別する重要な特徴を、単一運動単位の発火パターンと、一過性および持続的な反射入力に対する反応の時間経過の違い、ならびに随意制御中の違いを評価することによって調査すること、および
2. 持続性ナトリウム電流阻害剤であるRilutek®とイスラジピンの経口投与後の単一運動単位の発火パターンと時間経過の変化を評価することにより、痙性筋肉と非痙性筋肉の違いの根底にある持続性ナトリウムと持続性カルシウムのコンダクタンスの相対的な影響を分析すること、永続的なカルシウム電流遮断薬。
3. NMDA電流を減少させる薬剤であるメマンチン（Namenda®）の経口投与後の単一運動単位の発火パターンと反射興奮性の変化を評価することにより、痙性筋と非痙性筋の違いに対するNMDA媒介シナプス後電流の影響を調査する.

この研究の追加の目的は、ストレッチ介入の前後に反射反応をテストすることにより、反射興奮性に対する短い断続的な筋肉伸長手順の影響を調査することです。

研究目的 この研究のすべての手順は、研究目的のためのものです。

この研究は、慢性脊髄損傷における多動性反射と運動制御の喪失の根底にある細胞メカニズムの理解を進めるでしょう。 この段階では治療薬として提案されていませんが、この研究で使用されている薬理学的な PIC 拮抗薬と NMDA 拮抗薬は、過興奮性のメカニズムを理解するためのツールとして意図されています。 治療的には、ニューロンの興奮性を操作する能力 (例えば、意志力の特異性を高める、または反射亢進を減少させる) は、より効果的な治療につながる可能性があります。 リルゾールとイスラジピンは、人為的ではあるが特異的な PIC の制御を提供します。 メマンチンはまた、シナプス NMDA を介したシナプス後電流をある程度制御します。 SCI障害の細胞メカニズムとその変調を理解することで、脊髄ニューロンの興奮性を制御し、個々の痙性と障害の属性に固有の薬理学的治療を適切に調整するための新しいアプローチを特定できる可能性があります。

この研究はまた、SCIの運動機能に対する反射性過興奮性の負の影響を軽減するために、一般的に使用されているが証拠が限られている治療的介入の生理学的効果に関する既存の知識を追加します。