Vliv trvalé vodivosti na odpalování motorové jednotky v SCI

Pozadí/odůvodnění/recenze literatury

Hyperreflexie, křeče a ztráta motorické koordinace jsou běžnými poruchami u jedinců s SCI. Ačkoli to není úplně pochopeno, nedávné studie naznačují, že perzistentní vnitřní proudy (PIC) v motoneuronech hrají důležitou roli při vytváření hyperreflexie a mimovolních křečí (Gorassini a kol. 2004; Nickolls a kol. 2004; Norton a kol. 2008; Thomas a kol. kol., 2002). Zvířecí modely chronického poranění míchy dále poukazují na rozdílné zapojení zvýšených sodíkových a vápníkových PIC do prodloužených reflexů spojených se spasticitou (Harvey et al. 2006; Li a Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). Kromě toho bylo prokázáno, že perorální podávání léku Rilutek®, selektivního, progresivního perzistentního inhibitoru sodíkového proudu, snižuje odezvy na stažení flexe u jedinců s chronickou SCI (Theiss et al. 2008), pravděpodobně kvůli snížení perzistentních sodíkových proudů v participujících neuronech.

Kromě ztráty sestupného kortikálního pohonu je u SCI často narušen také monoaminergický vstup do míchy. Jak předpokládají Jacobs a Fornal (Jacobs a Fornal 1993; Jacobs et al. 2002), serotonin působí tak, že usnadňuje motorický výstup a inhibuje smyslový vstup. Odstranění monoaminergního vstupu u lidí může proto vést k motorické slabosti a hyperexcitabilním reflexům, které mají za následek zhoršenou motorickou funkci.

Kromě změn ve facilitativní nebo inhibiční modulaci míšních okruhů může ztráta sestupného monoaminergního vstupu také změnit vnitřní excitabilitu samotných míšních neuronů. Po kompletní transekci páteře studie elektrických vlastností míšních neuronů pod lézí odhalují, že zpočátku se interneurony, zejména v dorzálním rohu, stávají hyperexcitabilními, zatímco excitabilita motoneuronu prudce klesá. V motoneuronu je klíčovým faktorem tohoto drastického poklesu ztráta perzistentních vnitřních proudů (PIC). Trvalé proudy jsou vodivosti, které se po aktivaci nevypínají nebo alespoň inaktivují extrémně nízkou rychlostí. PIC mají hluboký vliv na excitabilitu míšních neuronů, jak zesilují, tak prodlužují jejich vstup (Prescott a De Koninck 2005) a umožňují jim produkovat dlouhodobé výstupy, potenciály plató a bistabilní chování (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee a Heckman 1998). Ztráta PIC má tak silný dopad, že motoneurony produkují pouze krátké a slabé výstupy do hyperexcitabilních interneuronových vstupů (Baldissera a kol. 1981; Heckman 1994; Kehne a kol. 1985; Nygren a Olson 1976).

Ve zvířecích modelech chronického poškození se však motoneuronální PIC vracejí (Li a Bennett 2003; Li et al. 2004a), čímž obnovují schopnost motoneuronů produkovat trvalý výstup v reakci na synaptický vstup. Návrat motoneuronálních PIC, který umožňuje motoneuronům plně obnovit jejich schopnost produkovat trvalý výstup v reakci na synaptický vstup, se shoduje s výskytem spasticity (Li et al. 2004b). Kromě toho blokování těchto PIC a dlouhotrvajících potenciálů plató inhibuje spastické chování (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). Abychom to shrnuli, na zvířecím modelu chronického SCI stavu motoneurony demonstrují pozoruhodnou obnovu PIC, které pravděpodobně hrají hlavní roli při přenosu synaptických reflexních vstupů, které generují spasticitu.

Předchozí studie na zvířecích modelech ukázaly, že NaP je nezbytný pro produkci rytmické palby na trvalé nebo pomalu rostoucí vstupy, jako je akční potenciál afterhyperpolarizace (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee a Heckman 2001). Blokování NaP riluzolem snižuje schopnosti opakovaného spouštění (Harvey a kol. 2006; Kuo a kol. 2006; Kuo a kol. 2005; Ptak a kol. 2005; Theiss a kol. 2007; Urbani a Belluzzi 2000) a snižuje zisk posun ve vztahu vstup-výstup směrem doprava (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), který ukazuje na zvýšení vstupu potřebného k zahájení výstupu. Kromě toho NaP zesiluje a prodlužuje depolarizační reakce na krátké podněty (Prescott a De Koninck 2005). CaP, jako je vápníkový proud typu L, jsou zodpovědné za potenciály plató, které jsou trvalou depolarizací po zastavení přívodu proudu (Hounsgaard a Kiehn 1989; Morisset a Nagy 1999; Russo a Hounsgaard 1996; Voisin a Nagy 2001). Kromě toho CaP přispívá k prodloužení depolarizačních reakcí na krátké podněty (Prescott a De Koninck 2005).

Ve studiích na lidech ukázaly vzory střelby v jednotlivých motorických jednotkách od pacientů s chronickou SCI rozdíly v modulaci frekvence (Thomas a Ross 1997), vztazích mezi silou a rychlostí (Thomas et al. 1997), zvýšení variability výboje (Thomas et al. 2002). a prodloužené trvání postsynaptických potenciálů v reakci na přechodné vstupy pomocí techniky PSF (Norton et al. 2008). Tyto jevy, zejména ty, které odrážejí prodlouženou mimovolní svalovou aktivitu v reakci na krátkodobé podněty, byly připisovány přítomnosti PIC v motoneuronech. Nedávné výsledky Theiss (spoluřešitel projektu) a kol. (2008) také ukázali, že podávání farmakologických látek, které snižují PIC, např. riluzol (který snižuje NaP) snižuje odezvu na stažení ve flexi takovým způsobem, že napodobuje účinky riluzolu pozorované na zvířecích modelech. Jedná se o posun zkreslení doprava a pokles zisku ve vztahu vstup-výstup u zvířecích míšních neuronů (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Je zajímavé, že podávání riluzolu také zvýšilo agonistickou specifitu při tvorbě dobrovolného točivého momentu snížením ko-kontrakce a zvýšením celkové plochy točivého momentu během maximální dobrovolné kontrakce (Theiss et al. 2008).

Pro lidské použití je k dispozici několik farmakologických činidel, která uměle snižují PIC ve zvířecích míšních neuronech. Riluzol, specifický progresivní inhibitor proudu NaP (Ptak et al. 2005; Urbani a Belluzzi 2000) byl navržen jako slibná neuroprotektivní léčba akutní SCI (Baptiste a Fehlings 2006; Fehlings a Baptiste 2005; Hawryluk et al. Schwartz 2008; a Fehlings 2002). Blokátory proudu CaP, jako je nimodipin (Harvey et al. 2006; Li a Bennett 2003), byly také testovány jako potenciální léčba u akutní SCI ke snížení neuronální dráždivosti (Fehlings a Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. kol., 2003). Isradipin, kanálově specifický blokátor CaP proudu (Fitton a Benfield 1990), byl navržen jako preventivní a akutní léčba Parkinsonovy choroby (Surmeier 2007).

Je zajímavé, že s výjimkou výzkumů Theisse (spoluřešitel projektu) a kolegů o účincích riluzolu a isradipinu na odezvu flexe-odtažení a změny volní síly (Theiss et al. 2008, Theiss et al, 2011), účinky obou látek na motorickou funkci, křeče, spasticitu a chování při spouštění motorických jednotek u chronické SCI nebyly systematicky studovány. Jak studie Theiss et al. (2008, 2011) prokázali, že poskytují bezpečný mechanismus pro zkoumání příspěvků vnitřních neuronálních proudů k motorickým poruchám.

Studie na zvířecích modelech také ukázaly, že proudy zprostředkované NMDA hrají roli při produkci spastických reflexů u chronické SCI (Bennett et al, 2001b). Tyto proudy byly diskutovány jako další možný přispěvatel k prodlouženým spasmům u chronické SCI u člověka (Norton et al, 2008). Vezmeme-li v úvahu tyto další studie, dalším cílem je rozšířit naši studii tak, aby zahrnovala předběžné zkoumání možného příspěvku postsynaptických proudů zprostředkovaných NMDA k excitabilitě míšních neuronů a hyperexcitabilním reflexům u chronické SCI.

A konečně, protahování svalů je běžně používaný, terapeutem doporučený klinický zásah ke snížení negativního dopadu spasticity na motorické funkce (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Až sedm hodin týdně terapie je věnováno strečinku (Taylor-Schroeder et al 2011) a 27–41 % osob s SCI, které podstupují hospitalizaci (Zanca et al 2011), uvádí, že se protahují jako součást své rehabilitace. program. V současnosti však neexistuje žádný přesvědčivý důkaz, který by prokázal, že protahování ovlivňuje reflexní excitabilitu u osob s poraněním míchy (Bovend'Eerdt et al 2008).

Hypotéza/klíčové otázky, cíle výzkumu

Cílem této studie je prozkoumat příspěvek sodíkových a vápníkových perzistentních vnitřních proudů (PIC) ke zprostředkování hyperreflexie a poruch motorické kontroly pozorovaných u chronického poranění míchy (SCI) pomocí cílených farmakologických látek. Tato studie bude testovat hypotézu, že aberantní proudová aktivita v míšních motoneuronech přispívá ke spastické hyperreflexii po chronickém poranění míchy. Pro vyhodnocení této hypotézy jsou navrženy tři konkrétní cíle:

1. prozkoumat klíčové rysy, které odlišují spastické svaly u jedinců s chronickým poraněním míchy od těch, které mají spinálně intaktní kontrolní mechanismy, a to posouzením rozdílů ve vzorcích střelby jedné motorické jednotky a časovém průběhu reakcí na přechodné a trvalé reflexní vstupy, jakož i během dobrovolné kontroly, a
2. rozebrat relativní dopad perzistentní vodivosti sodíku a perzistentní vápníkové vodivosti, která je základem rozdílů mezi spastickými a nespastickými svaly, posouzením změn ve vzorcích střelby jedné motorické jednotky a časového průběhu po perorálním podání Riluteku®, perzistentního inhibitoru sodíkového proudu, a isradipinu, perzistentní blokátor kalciového proudu.
3. zkoumat dopad postsynaptických proudů zprostředkovaných NMDA na rozdíly mezi spastickými a nespastickými svaly posouzením změn ve vzorcích střelby jedné motorické jednotky a reflexní excitability po perorálním podání memantinu (Namenda®), léku, který snižuje proudy NMDA .

Dalším cílem této studie je zkoumat účinky krátkého přerušovaného prodlužování svalů na reflexní excitabilitu testováním reflexních reakcí před a po protahovacím zásahu.

Účel výzkumu Všechny postupy v této studii jsou určeny pro výzkumné účely.

Tato studie posílí porozumění buněčným mechanismům, které jsou základem hyperaktivních reflexů a ztráty motorické kontroly u chronické SCI. Ačkoli nejsou v této fázi navrženi jako léčebné látky, farmakologickí antagonisté PIC a antagonisté NMDA použité v této studii jsou zamýšleny jako nástroje k pochopení mechanismů hyperexcitability. Terapeuticky může schopnost manipulovat s neuronální excitabilitou (např. zvýšit specifitu volní síly nebo snížit hyperreflexii) vést k účinnějším léčbám. Riluzol a isradipin poskytují umělou, ale specifickou kontrolu PIC. Memantin také poskytuje určitý stupeň kontroly synaptických postsynaptických proudů zprostředkovaných NMDA. Pochopení buněčných mechanismů poškození SCI a jejich modulace může identifikovat nové přístupy ke kontrole excitability míšních neuronů a poskytnout vhodné přizpůsobení farmakologické léčby specifické pro atributy spasticity a poruch jedince.

Tato studie také přispěje k existujícím znalostem o fyziologických účincích běžně používané, avšak s omezenými důkazy, terapeutické intervence pro snížení negativních dopadů reflexní hyperexcitability na motorické funkce u SCI.