SCI에서 모터 유닛 발화에 대한 지속적인 컨덕턴스의 영향

배경/이유/문헌 ​​검토

과반사, 경련 및 운동 조정의 상실은 SCI를 가진 개인의 일반적인 장애입니다. 완전히 이해되지는 않았지만, 최근 연구에 따르면 운동뉴런의 지속적인 내부 전류(PIC)가 과반사 및 비자발적 경련을 일으키는 데 중요한 역할을 합니다(Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al. 2002). 만성 척수 손상의 동물 모델은 경직과 관련된 장기간 반사에서 증가된 나트륨 및 칼슘 PIC의 차등적 관여를 추가로 지적합니다(Harvey et al. 2006; Li and Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). 또한, 선택적이고 점진적인 지속적 나트륨 전류 억제제인 ​​Rilutek®의 경구 투여는 만성 SCI(Theiss et al. 2008)가 있는 개인의 굴곡 철회 반응을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 아마도 지속적인 나트륨 전류의 감소 때문일 것입니다. 참여 뉴런에서

내림차순 피질 드라이브의 손실 외에도 척수에 대한 모노아민성 입력도 종종 SCI에서 중단됩니다. Jacobs와 Fornal(Jacobs and Fornal 1993; Jacobs et al. 2002)이 가정한 것처럼 세로토닌은 운동 출력을 촉진하고 감각 입력을 억제하는 역할을 합니다. 따라서 인간에서 모노아민성 입력을 제거하면 운동 약화 및 과흥분 반사가 발생하여 운동 기능이 손상될 수 있습니다.

척추 회로의 촉진적 또는 억제적 조절의 변화에 ​​더하여, 하강하는 모노아민성 입력의 손실은 또한 척추 뉴런 자체의 본질적인 흥분성을 변화시킬 수 있습니다. 완전한 척추 절단 후, 병변 아래의 척추 뉴런의 전기적 특성에 대한 연구는 초기에 특히 후각에 있는 개재뉴런이 과흥분되는 반면 운동뉴런의 흥분성은 급락한다는 것을 보여줍니다. 운동뉴런에서 이러한 급격한 감소의 핵심 요인은 지속적인 내향 전류(PIC)의 손실입니다. 영구 전류는 일단 활성화되면 꺼지지 않거나 최소한 매우 느린 속도로 비활성화되는 컨덕턴스입니다. PIC는 입력을 증폭 및 연장하고(Prescott and De Koninck 2005) 오래 지속되는 출력, 고원 전위 및 쌍안정 동작을 생성할 수 있도록 척추 뉴런의 흥분성에 중대한 영향을 미칩니다(Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee와 Heckman 1998). PIC의 손실은 운동뉴런이 과흥분성 중간뉴런 입력에 대해 짧고 약한 출력만 생성할 정도로 강력한 영향을 미칩니다(Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren and Olson 1976).

그러나 만성 손상의 동물 모델에서는 시냅스 입력에 반응하여 지속적인 출력을 생성하는 운동뉴런의 능력을 복원하여 운동뉴런 PIC가 복귀합니다(Li and Bennett 2003; Li et al. 2004a). 운동뉴런이 시냅스 입력에 반응하여 지속적인 출력을 생성하는 능력을 완전히 회복할 수 있게 하는 운동뉴런 PIC의 복귀는 경직의 출현과 일치합니다(Li et al. 2004b). 또한, 이러한 PIC를 차단하고 오래 지속되는 고원 전위는 경련 행동을 억제합니다(Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). 요약하면, 만성 SCI 상태의 동물 모델에서 운동뉴런은 경직을 생성하는 시냅스 반사 입력을 전송하는 데 중요한 역할을 하는 PIC의 현저한 회복을 보여줍니다.

동물 모델에 대한 이전 연구에서는 NaP가 과분극 후 활동 전위(AHP)와 같은 지속적이거나 천천히 증가하는 입력에 대한 리드미컬한 발화의 생성에 필수적이라는 것을 보여주었습니다(Kuo et al. 2006; Lee and Heckman 2001). 리루졸로 NaP를 차단하면 반복 발사 능력이 감소하고(Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani and Belluzzi 2000) 입력-출력 관계에서 오른쪽 편향 이동(Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), 이는 출력을 시작하는 데 필요한 입력의 증가를 나타냅니다. 또한 NaP는 짧은 자극에 대한 탈분극 반응을 증폭하고 연장합니다(Prescott and De Koninck 2005). L형 칼슘 전류와 같은 CaP는 전류 입력 중단 후 지속적인 탈분극인 고원 전위를 담당합니다(Hounsgaard and Kiehn 1989; Morisset and Nagy 1999; Russo and Hounsgaard 1996; Voisin and Nagy 2001). 또한 CaP는 짧은 자극에 대한 탈분극 반응의 연장에 기여합니다(Prescott and De Koninck 2005).

인간 연구에서 만성 SCI 피험자의 단일 운동 단위의 발화 패턴은 속도 조절(Thomas and Ross 1997), 힘-속도 관계(Thomas et al. 1997), 방전 가변성 증가(Thomas et al. 2002)의 차이를 보여주었습니다. , 그리고 PSF 기술을 사용하여 과도 입력에 대한 응답으로 시냅스 후 전위의 연장된 지속 시간(Norton et al. 2008). 이러한 현상, 특히 짧은 기간의 자극에 대한 반응으로 장기간의 불수의근 활동을 반영하는 현상은 운동뉴런에 PIC가 존재하기 때문입니다. Theiss(프로젝트 공동 조사자) 등의 최근 결과. (2008)은 또한 PIC를 감소시키는 약리학적 제제의 투여, 예를 들어 riluzole(NaP 감소)은 동물 모델에서 볼 수 있는 riluzole의 효과를 모방하는 방식으로 굴곡-움직임 반응을 감소시킵니다. 이들은 동물 척추 뉴런의 입력-출력 관계에서 오른쪽으로 편향 이동 및 이득 감소입니다(Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). 흥미롭게도 riluzole 투여는 동시 수축을 줄이고 최대 자발적 수축 동안 총 토크 영역을 증가시켜 자발적 토크 생성에서 작용제 특이성을 향상시켰습니다(Theiss et al. 2008).

동물 척추 뉴런의 PIC를 인위적으로 감소시키는 몇 가지 약리학적 제제가 사람이 사용할 수 있습니다. 특정 진행성 NaP 전류 억제제(Ptak et al. 2005; Urbani and Belluzzi 2000)인 Riluzole은 급성 SCI에 대한 유망한 신경보호 치료제로 제안되었습니다(Baptiste and Fehlings 2006; Fehlings and Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartz). 및 Fehlings 2002). 니모디핀과 같은 CaP 전류 차단제(Harvey et al. 2006; Li and Bennett 2003)도 급성 SCI에서 신경 흥분성을 줄이기 위한 잠재적인 치료법으로 테스트되었습니다(Fehlings and Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. 2003). 채널 특정 CaP 전류 차단제인 이스라디핀(Fitton and Benfield 1990)은 파킨슨병의 예방 및 급성 치료제로 제안되었습니다(Surmeier 2007).

흥미롭게도, 리루졸과 이스라디핀이 굴곡-위축 반응과 의지력의 변화에 ​​미치는 영향에 대한 Theiss(프로젝트 공동 연구자)와 동료들의 조사를 제외하고(Theiss et al. 2008, Theiss et al, 2011), 만성 SCI에서 운동 기능, 경련, 경련 및 운동 단위 발화 행동에 대한 약제의 영향은 체계적으로 연구되지 않았습니다. Theiss et al. (2008, 2011)은 운동 손상에 대한 고유 신경 전류의 기여도를 검사하는 안전한 메커니즘을 제공한다는 것을 보여주었습니다.

동물 모델에 대한 연구는 또한 NMDA 매개 전류가 만성 SCI에서 경련 반사의 생성에 역할을 한다는 것을 보여주었습니다(Bennett et al, 2001b). 이러한 전류는 인간의 만성 SCI에서도 장기간 경련에 기여할 수 있는 또 다른 원인으로 논의되었습니다(Norton et al, 2008). 이러한 추가 연구를 고려하여 추가 목표는 만성 SCI에서 시냅스 후 NMDA 매개 전류가 척추 신경 흥분성과 과흥분 반사에 기여할 가능성에 대한 예비 조사를 포함하도록 연구를 확장하는 것입니다.

마지막으로, 근육 스트레칭은 운동 기능에 대한 경직의 부정적인 영향을 줄이기 위해 일반적으로 사용되며 치료사가 권장하는 임상 개입입니다(Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). 주당 7시간의 치료 시간이 스트레칭에 사용되며(Taylor-Schroeder et al 2011) 입원 환자 재활을 받는 척수 손상 환자의 27-41%(Zanca et al 2011)는 재활의 일부로 스트레칭을 한다고 보고합니다. 프로그램. 그러나 스트레칭이 척수 손상이 있는 사람의 반사 흥분성에 영향을 준다는 결정적인 증거는 현재 없습니다(Bovend'Eerdt et al 2008).

가설/핵심 질문, 연구 목표

이 연구의 목적은 표적 약리학적 제제를 사용하여 만성 척수 손상(SCI)에서 나타나는 과다반사 및 운동 조절 장애를 중재하기 위한 나트륨 및 칼슘 지속 내향 전류(PIC)의 기여도를 조사하는 것입니다. 이 연구는 척추 운동 뉴런의 비정상적인 현재 활동이 만성 척수 손상 후 경련성 과반사에 기여한다는 가설을 테스트할 것입니다. 이 가설을 평가하기 위해 세 가지 특정 목표가 제안됩니다.

1. 단일 운동 단위 발사 패턴의 차이와 일시적 및 지속적인 반사 입력에 대한 반응의 시간 경과를 평가함으로써 만성 척수 손상 개인의 경련 근육을 척수 온전한 대조군의 경련 근육과 구별하는 주요 특징을 조사합니다.
2. 지속적인 나트륨 전류 억제제인 ​​Rilutek®과 이스라디핀의 ​​경구 투여 후 단일 운동 단위 발사 패턴 및 시간 경과의 변화를 평가하여 경련성 근육과 비경직성 근육 사이의 차이에 기초한 지속적인 나트륨 및 지속적인 칼슘 전도도의 상대적인 영향을 분석하기 위해, 지속적인 칼슘 전류 차단제.
3. NMDA 전류를 감소시키는 약물인 memantine(Namenda®)의 경구 투여 후 단일 운동 단위 점화 패턴 및 반사 흥분성의 변화를 평가하여 경련성 근육과 비경직성 근육의 차이에 대한 NMDA 매개 시냅스 후 전류의 영향을 조사합니다. .

이 연구의 추가 목적은 스트레칭 개입 전후에 반사 반응을 테스트하여 반사 흥분성에 대한 짧은 간헐적 근육 신장 절차의 효과를 조사하는 것입니다.

연구 목적 이 연구의 모든 절차는 연구 목적을 위한 것입니다.

이 연구는 만성 SCI에서 과잉 행동 반사 및 운동 조절 상실의 기본 세포 메커니즘에 대한 이해를 향상시킬 것입니다. 이 단계에서 치료제로 제안되지는 않았지만, 본 연구에서 사용된 약리학적 PIC 길항제 및 NMDA 길항제는 과흥분성의 메커니즘을 이해하기 위한 도구로 사용됩니다. 치료학적으로 신경 흥분성을 조작하는 능력(예: 의지력의 특이성을 증가시키거나 과반사를 감소시키는 능력)은 보다 효과적인 치료로 이어질 수 있습니다. Riluzole과 isradipine은 인공적이면서도 특정한 PIC 제어를 제공합니다. 메만틴은 또한 시냅스 NMDA 매개 시냅스 후 전류의 제어 정도를 제공합니다. SCI 손상의 세포 메커니즘과 그 조절을 이해하면 척추 신경 흥분성을 제어하는 ​​새로운 접근법을 식별하고 개인의 경직 및 손상 특성에 특정한 약리학적 치료를 적절하게 조정할 수 있습니다.

이 연구는 또한 SCI의 운동 기능에 대한 반사 과흥분의 부정적인 영향을 줄이기 위해 일반적으로 사용되지만 제한된 증거 기반 치료 개입의 생리적 효과에 대한 기존 지식에 추가할 것입니다.