Indvirkning af vedvarende konduktanser på affyring af motorenheder i SCI

Baggrund/Begrundelse/Litteraturgennemgang

Hyperrefleksi, spasmer og tab af motorisk koordination er almindelige svækkelser hos personer med SCI. Selvom de ikke er grundigt forstået, tyder nyere undersøgelser på, at vedvarende indadgående strømme (PIC'er) i motoneuroner spiller en vigtig rolle i at generere hyperrefleksi og ufrivillige spasmer (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al. al. 2002). Dyremodeller af kronisk rygmarvsskade peger yderligere på den differentielle involvering af øgede natrium- og calcium-PIC'er i forlængede reflekser forbundet med spasticitet (Harvey et al. 2006; Li og Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). Derudover har oral administration af lægemidlet Rilutek®, en selektiv, progressiv vedvarende natriumstrømhæmmer, vist sig at reducere fleksionsabstinensresponser hos personer med kronisk SCI (Theiss et al. 2008), formentlig på grund af reduktionen af ​​vedvarende natriumstrømme i deltagende neuroner.

Ud over tabet af nedadgående kortikalt drev, er monoaminerg input til rygmarven også ofte forstyrret i SCI. Som antaget af Jacobs og Fornal (Jacobs og Fornal 1993; Jacobs et al. 2002), virker serotonin til at lette motorisk output og hæmme sensorisk input. Fjernelse af monoaminerge input hos mennesker kan derfor føre til motorisk svaghed og hyperexcitable reflekser, hvilket resulterer i nedsat motorisk funktion.

Ud over ændringer i faciliterende eller hæmmende modulering af spinale kredsløb kan tab af faldende monoaminerg input også ændre den iboende excitabilitet af spinalneuronerne selv. Efter fuldstændig spinal transektion afslører undersøgelser af elektriske egenskaber af spinale neuroner under læsionen, at interneuroner, især i det dorsale horn, initialt bliver hyperexcitable, hvorimod motoneuron excitabilitet falder. I motoneuronet er en nøglefaktor i dette drastiske fald et tab af vedvarende indadgående strømme (PIC'er). Vedvarende strømme er konduktanser, der, når de først er aktiveret, ikke slukker eller i det mindste inaktiveres med en ekstrem langsom hastighed. PIC'er har en dybtgående effekt på excitabiliteten af ​​spinale neuroner, både forstærker og forlænger deres input (Prescott og De Koninck 2005) og tillader dem at producere langvarige output, plateaupotentialer og bistabil adfærd (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee og Heckman 1998). Tabet af PIC'er har så stærk en indvirkning, at motoneuroner kun producerer korte og svage output til de hyperexcitable interneuron-inputs (Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren og Olson 1976).

I dyremodeller for kroniske skader vender motoneuronale PIC'er imidlertid tilbage (Li og Bennett 2003; Li et al. 2004a), hvilket genopretter motoneuronernes evne til at producere vedvarende output som svar på synaptisk input. Tilbagekomsten af ​​motoneuronale PIC'er, som gør det muligt for motoneuroner fuldt ud at genvinde deres evne til at producere vedvarende output som svar på synaptisk input, falder sammen med udseendet af spasticitet (Li et al. 2004b). Derudover hæmmer blokering af disse PIC'er og langvarige plateaupotentialer spastisk adfærd (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). For at opsummere, i dyremodellen af ​​den kroniske SCI-tilstand, demonstrerer motoneuroner bemærkelsesværdig genopretning af PIC'er, som sandsynligvis spiller en stor rolle i transmission af synaptiske refleksinput, der genererer spasticitet.

Tidligere undersøgelser i dyremodeller har vist, at NaP er afgørende for produktionen af ​​rytmisk affyring til vedvarende eller langsomt stigende input, såsom aktionspotentialet efter hyperpolarisering (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee og Heckman 2001). Blokering af NaP med riluzol reducerer gentagne affyringsevner (Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani og Belluzzi 2000) og reducerer gevinst ledsaget af et skift til højre i input-output-relationen (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), hvilket indikerer en stigning i input, der er nødvendig for at starte output. Derudover forstærker og forlænger NaP depolarisationsresponser på korte stimuli (Prescott og De Koninck 2005). CaP, såsom L-type calciumstrømmen, er ansvarlige for plateaupotentialer, som er en vedvarende depolarisering efter ophør af strøminput (Hounsgaard og Kiehn 1989; Morisset og Nagy 1999; Russo og Hounsgaard 1996; Voisin og Nagy 2001). Derudover bidrager CaP til forlængelse af depolariserende reaktioner på korte stimuli (Prescott og De Koninck 2005).

I menneskelige undersøgelser har affyringsmønstre i enkelte motoriske enheder fra kroniske SCI-personer vist forskelle i hastighedsmodulation (Thomas og Ross 1997), kraft-hastighedsforhold (Thomas et al. 1997), stigninger i udledningsvariabilitet (Thomas et al. 2002). , og forlænget varighed af post-synaptiske potentialer som reaktion på transiente input ved hjælp af PSF-teknikken (Norton et al. 2008). Disse fænomener, især dem, der afspejler langvarig ufrivillig muskelaktivitet som reaktion på kortvarige stimuli, er blevet tilskrevet tilstedeværelsen af ​​PIC'er i motoneuroner. Seneste resultater fra Theiss (projektmedundersøger) et al. (2008) har også vist, at administration af farmakologiske midler, der reducerer PIC'er, f.eks. riluzol, (som reducerer NaP), reducerer fleksion-tilbagetrækningsresponset på en sådan måde, at det efterligner virkningerne af riluzol set i dyremodeller. Disse er en højregående bias-forskydning og et forstærkningsfald i input-output-forholdet af dyrespinale neuroner (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Interessant nok øgede administration af riluzol også agonistspecificitet i frivillig drejningsmomentproduktion ved at reducere co-kontraktion og øge det samlede drejningsmomentareal under en maksimal frivillig kontraktion (Theiss et al. 2008).

Adskillige farmakologiske midler, der kunstigt reducerer PIC'er i dyrespinale neuroner, er tilgængelige til human brug. Riluzole, en specifik, progressiv NaP-strømhæmmer (Ptak et al. 2005; Urbani og Belluzzi 2000) er blevet foreslået som en lovende neurobeskyttende behandling for akut SCI (Baptiste og Fehlings 2006; Fehlings og Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartz 2008; og Fehlings 2002). CaP-strømblokkere, såsom nimodipin, (Harvey et al. 2006; Li og Bennett 2003), er også blevet testet som en potentiel behandling ved akut SCI for at reducere neuronal excitabilitet (Fehlings og Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. al. 2003). Isradipin, en kanalspecifik CaP-strømblokker (Fitton og Benfield 1990), er blevet foreslået som en forebyggende og akut behandling af Parkinsons sygdom (Surmeier 2007).

Det er interessant, med undtagelse af undersøgelser foretaget af Theiss (projektmedforsker) og kolleger om virkningerne af riluzol og isradipin på fleksion-tilbagetrækningsrespons og ændringer i viljestyrke (Theiss et al. 2008, Theiss et al., 2011). af begge midler på motorisk funktion, spasmer, spasticitet og motorisk enheds fyringsadfærd i kronisk SCI er ikke blevet systematisk undersøgt. Som undersøgelser af Theiss et al. (2008, 2011) har vist, at de giver en sikker mekanisme til at undersøge bidrag fra iboende neuronale strømme til motoriske svækkelser.

Studier i dyremodeller har også vist, at NMDA-medierede strømme har en rolle i produktionen af ​​spastiske reflekser ved kronisk SCI (Bennett et al, 2001b). Disse strømninger er også blevet diskuteret som en anden mulig bidragsyder til langvarige spasmer i human kronisk SCI (Norton et al, 2008). Under hensyntagen til disse yderligere undersøgelser er et yderligere mål at udvide vores undersøgelse til at omfatte foreløbig undersøgelse af et muligt bidrag fra post-synaptiske NMDA-medierede strømme til spinal neuron excitabilitet og hyperexcitable reflekser i kronisk SCI.

Endelig er muskelstrækning en almindeligt anvendt, terapeut-anbefalet klinisk intervention til at reducere spasticitetens negative indvirkning på motorisk funktion (Smania et al. 2010, Harvey & Herbert 2002). Hele syv timers terapitid om ugen bruges på udstrækning (Taylor-Schroeder et al. 2011), og 27-41 % af personer med SCI, der gennemgår indlæggelsesrehabilitering (Zanca et al. 2011), rapporterer, at de strækker sig som en del af deres rehabilitering. program. Der er dog ingen afgørende evidens på nuværende tidspunkt, der viser, at udstrækning påvirker refleksexcitabilitet hos personer med rygmarvsskade (Bovend'Eerdt et al. 2008).

Hypotese/Nøglespørgsmål, Forskningsmål

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge bidraget af natrium- og calcium-persistente indadgående strømme (PIC'er) til at mediere hyperrefleksi og motoriske kontrolbesvær, der ses ved kronisk rygmarvsskade (SCI) ved brug af målrettede farmakologiske midler. Denne undersøgelse vil teste hypotesen om, at afvigende nuværende aktivitet i spinale motoneuroner bidrager til spastisk hyperrefleksi efter kronisk rygmarvsskade. Tre specifikke mål foreslås for at evaluere denne hypotese:

1. at undersøge de nøgletræk, der adskiller spastisk muskel hos kroniske rygmarvsskadede individer fra spinalt intakte kontroller ved at vurdere forskelle i enkeltmotoriske enheds affyringsmønstre og tidsforløb for reaktioner på forbigående og vedvarende refleksinput, såvel som under frivillig kontrol, og
2. at dissekere den relative påvirkning af vedvarende natrium- og vedvarende calciumledninger, der ligger til grund for forskellene mellem spastiske og ikke-spastiske muskler ved at vurdere ændringer i enkeltmotoriske enheds affyringsmønstre og tidsforløb efter oral administration af Rilutek®, en vedvarende natriumstrømhæmmer, og isradipin, en vedvarende calciumstrømblokker.
3. at undersøge virkningen af ​​NMDA-medierede post-synaptiske strømme på forskellene mellem spastiske og ikke-spastiske muskler ved at vurdere ændringer i enkeltmotoriske enheds affyringsmønstre og refleksexcitabilitet efter oral administration af memantin (Namenda®), et lægemiddel, der reducerer NMDA-strømme .

Et yderligere formål med denne undersøgelse er at undersøge virkningerne af en kort intermitterende muskelforlængelseprocedure på refleksexcitabilitet ved at teste refleksresponser før og efter en strækintervention.

Forskningsformål Alle procedurer i denne undersøgelse er til forskningsformål.

Denne undersøgelse vil fremme forståelsen af ​​de cellulære mekanismer, der ligger til grund for hyperaktive reflekser og tab af motorisk kontrol ved kronisk SCI. Selvom de ikke er foreslået som behandlingsmidler på dette stadium, er de farmakologiske PIC-antagonister og NMDA-antagonister, der anvendes i denne undersøgelse, tiltænkt som værktøjer til at forstå mekanismerne for hyperexcitabilitet. Terapeutisk kan evnen til at manipulere neuronal excitabilitet (f.eks. øge specificiteten i viljestyrke eller mindske hyperrefleksi) føre til mere effektive behandlinger. Riluzol og isradipin giver kunstig, men specifik kontrol af PIC'er. Memantin giver også en grad af kontrol af synaptiske NMDA-medierede postsynaptiske strømme. Forståelse af de cellulære mekanismer af SCI svækkelse og deres modulering kan identificere nye tilgange til at kontrollere spinal neuron excitabilitet og give passende skræddersyet til farmakologiske behandlinger, der er specifikke for egenskaberne ved en persons spasticitet og svækkelse.

Denne undersøgelse vil også tilføje eksisterende viden om de fysiologiske virkninger af en almindeligt anvendt, men med begrænset evidensbaseret terapeutisk intervention for at reducere de negative virkninger af refleks hyperexcitabilitet på motorisk funktion i SCI.