Pysyvien johtajuuksien vaikutus moottoriyksikön polttoon SCI:ssä

Tausta/perusteet/kirjallisuuskatsaus

Hyperrefleksia, kouristukset ja motorisen koordinaation menetys ovat yleisiä häiriöitä SCI-potilailla. Vaikka viimeaikaiset tutkimukset eivät ole täysin ymmärrettyjä, ne viittaavat siihen, että motoneuronien pysyvillä sisävirroilla (PIC) on tärkeä rooli hyperrefleksian ja tahattomien kouristusten synnyttämisessä (Gorassini ym. 2004; Nickolls ym. 2004; Norton ym. 2008; Thomas et al. al. 2002). Kroonisen selkäydinvamman eläinmallit viittaavat edelleen lisääntyneiden natriumin ja kalsiumin PIC-arvojen erilaiseen osallistumiseen spastisuuteen liittyviin pitkittyneisiin reflekseihin (Harvey ym. 2006; Li ja Bennett 2003; Li ym. 2004a; Li et al. 2004c). Lisäksi Rilutek®-lääkkeen, selektiivisen, progressiivisen jatkuvan natriumvirran estäjän, suun kautta antamisen on osoitettu vähentävän fleksion vieroitusvasteita kroonista SCI:tä sairastavilla henkilöillä (Theiss et al. 2008), oletettavasti siksi, että jatkuvat natriumvirrat vähenevät. osallistuvissa neuroneissa.

Laskevan aivokuoren ajon menetyksen lisäksi myös monoaminerginen syöttö selkäytimeen häiriintyy usein SCI:ssä. Jacobsin ja Fornalin (Jacobs ja Fornal 1993; Jacobs et al. 2002) hypoteesin mukaan serotoniini helpottaa motorista tuotantoa ja estää sensorista sisääntuloa. Monoaminergisen syötteen poistaminen ihmisistä voi näin ollen johtaa motoriseen heikkouteen ja ylikiihtyneisiin reflekseihin, mikä johtaa motorisen toiminnan heikkenemiseen.

Selkäydinkiertojen fasilitatiivisessa tai inhiboivassa modulaatiossa tapahtuvien muutosten lisäksi laskevan monoaminergisen sisäänmenon menetys voi myös muuttaa itse selkäydinhermosolujen luontaista kiihtyneisyyttä. Täydellisen selkärangan leikkauksen jälkeen vaurion alla olevien selkärangan hermosolujen sähköisten ominaisuuksien tutkimukset paljastavat, että aluksi interneuronit, erityisesti selkäsarvessa, tulevat ylikiihtyneiksi, kun taas motoneuronien kiihtyvyys romahtaa. Motoneuronissa keskeinen tekijä tässä dramaattisessa laskussa on pysyvien sisäänpäin suuntautuvien virtojen (PIC) menetys. Pysyvät virrat ovat konduktanssia, jotka aktivoituaan eivät sammu tai ainakaan inaktivoituvat erittäin hitaasti. PIC:illä on syvällinen vaikutus selkäytimen hermosolujen kiihottavuuteen, sekä vahvistaen että pidentäen niiden sisääntuloa (Prescott ja De Koninck 2005) ja mahdollistaen niiden tuottaman pitkäkestoisen ulostulon, tasannepotentiaalin ja bistabiilin käyttäytymisen (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee ja Heckman 1998). PIC:iden häviämisellä on niin voimakas vaikutus, että motoneuronit tuottavat vain lyhyitä ja heikkoja ulostuloja ylihermostuneisiin interneuronituloihin (Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren ja Olson 1976).

Kroonisten vaurioiden eläinmalleissa motoneuronien PIC:t kuitenkin palaavat (Li ja Bennett 2003; Li et al. 2004a), mikä palauttaa motoneuronien kyvyn tuottaa jatkuvaa tuotantoa vasteena synaptiselle syötteelle. Motoneuronien PIC:ien paluu, jonka avulla motoneuronit voivat täysin palauttaa kykynsä tuottaa jatkuvaa tuotantoa vasteena synaptiselle syötteelle, osuu samaan aikaan spastisuuden ilmaantumisen kanssa (Li et al. 2004b). Lisäksi näiden PIC-pisteiden ja pitkäkestoisten tasangopotentiaalien estäminen estää spastista käyttäytymistä (Bennett ym. 2001a; Li et al. 2004a). Yhteenvetona voidaan todeta, että kroonisen SCI-tilan eläinmallissa motoneuronit osoittavat huomattavaa PIC:iden palautumista, joilla on todennäköisesti tärkeä rooli spastisuutta synnyttävien synaptisten refleksien välittämisessä.

Aiemmat eläinmalleissa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että NaP on välttämätön rytmisen sytytyksen tuottamisessa jatkuviin tai hitaasti nouseviin tuloihin, kuten toimintapotentiaalin jälkihyperpolarisaatioon (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee ja Heckman 2001). NaP:n estäminen rilutsolilla heikentää toistuvan laukaisun kykyä (Harvey ym. 2006; Kuo ym. 2006; Kuo ym. 2005; Ptak ym. 2005; Theiss ym. 2007; Urbani ja Belluzzi 2000) ja heikentää tehokkuutta. oikealle suuntautuva bias-siirtymä panos-tuotos -suhteessa (Kuo et al. 2006; Theiss ym. 2007), mikä on osoitus tuotannon aloittamiseen tarvittavan panoksen lisääntymisestä. Lisäksi NaP vahvistaa ja pidentää depolarisaatiovasteita lyhyisiin ärsykkeisiin (Prescott ja De Koninck 2005). CaP, kuten L-tyypin kalsiumvirta, ovat vastuussa tasangopotentiaalista, joka on jatkuva depolarisaatio virransyötön lopettamisen jälkeen (Hounsgaard ja Kiehn 1989; Morisset ja Nagy 1999; Russo ja Hounsgaard 1996; Voisin ja Nagy 2001). Lisäksi CaP edistää depolarisoivien vasteiden pidentämistä lyhyisiin ärsykkeisiin (Prescott ja De Koninck 2005).

Ihmistutkimuksissa kroonisten SCI-potilaiden yksittäisten motoristen yksiköiden ampumismallit ovat osoittaneet eroja nopeuden modulaatiossa (Thomas ja Ross 1997), voiman ja nopeuden suhteissa (Thomas et al. 1997), purkausvaihteluiden lisääntymisessä (Thomas et al. 2002). , ja postsynaptisten potentiaalien pitkittynyt kesto vasteena ohimeneviin tuloihin käyttämällä PSF-tekniikkaa (Norton et al. 2008). Nämä ilmiöt, erityisesti ne, jotka heijastavat pitkittynyttä tahatonta lihastoimintaa vasteena lyhytkestoisille ärsykkeille, on katsottu johtuvan PIC:iden esiintymisestä motoneuroneissa. Viimeaikaiset tulokset Theissilta (projektin apulaistutkija) et al. (2008) ovat myös osoittaneet, että PIC-arvoja vähentävien farmakologisten aineiden antaminen, esim. rilutsoli (joka vähentää NaP:tä) vähentää fleksio-vetovastetta siten, että se jäljittelee eläinmalleissa havaittuja rilutsolin vaikutuksia. Nämä ovat bias-siirtymä oikealle ja vahvistuksen lasku eläinten selkäydinhermosolujen input-output -suhteessa (Kuo ym. 2006; Theiss ym. 2007). Mielenkiintoista on, että rilutsolin antaminen lisäsi myös agonistispesifisyyttä vapaaehtoisessa vääntömomentin tuotannossa vähentämällä yhteissupistumista ja lisäämällä kokonaisvääntömomenttialuetta maksimaalisen vapaaehtoisen supistumisen aikana (Theiss et al. 2008).

Ihmisten käyttöön on saatavilla useita farmakologisia aineita, jotka vähentävät keinotekoisesti PIC-arvoja eläinten selkäydinhermosoluissa. Rilutsoli, spesifinen, progressiivinen NaP-virran estäjä (Ptak et al. 2005; Urbani ja Belluzzi 2000), on ehdotettu lupaavaksi hermostoa suojaavaksi hoidoksi akuutin SCI:n hoidossa (Baptiste ja Fehlings 2006; Fehlings ja Baptiste 2005; Hawryluk et al. 20008; Schwartz) ja Fehlings 2002). CaP-virran estäjiä, kuten nimodipiinia (Harvey ym. 2006; Li ja Bennett 2003), on myös testattu mahdollisena hoitona akuutissa SCI:ssä hermosolujen kiihottumisen vähentämiseksi (Fehlings ja Baptiste 2005; Pointillart ym. 2000; Winkler et al. al. 2003). Isradipiinia, kanavaspesifistä CaP-virran salpaajaa (Fitton ja Benfield 1990), on ehdotettu Parkinsonin taudin ehkäiseväksi ja akuutiksi hoidoksi (Surmeier 2007).

Mielenkiintoista on, että lukuun ottamatta Theissin (projektin toinen tutkija) ja kollegoiden tutkimuksia rilutsolin ja isradipiinin vaikutuksista fleksio-vetovasteeseen ja tahdonvoiman muutoksiin (Theiss et al. 2008, Theiss et al., 2011), vaikutukset ovat Kummankaan aineen motorista toimintaa, kouristuksia, spastisuutta ja motorisen yksikön laukaisukäyttäytymistä kroonisessa SCI:ssä ei ole tutkittu systemaattisesti. Kuten Theissin et al. (2008, 2011) ovat osoittaneet, että ne tarjoavat turvallisen mekanismin tutkia sisäisten hermosolujen osuutta motorisiin häiriöihin.

Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat myös osoittaneet, että NMDA-välitteisillä virroilla on rooli spastisten refleksien muodostumisessa kroonisessa SCI:ssä (Bennett et al, 2001b). Näistä virroista on keskusteltu yhtenä mahdollisena syynä pitkittyneisiin kouristuksiin myös ihmisen kroonisessa SCI:ssä (Norton et al, 2008). Nämä lisätutkimukset huomioon ottaen lisätavoitteena on laajentaa tutkimuksemme sisältämään alustava tutkimus postsynaptisten NMDA-välitteisten virtojen mahdollisesta vaikutuksesta selkärangan hermosolujen kiihottumiseen ja hyperexcitable-refleksiin kroonisessa SCI:ssä.

Lopuksi, lihasten venyttely on yleisesti käytetty, terapeuttien suosittelema kliininen toimenpide spastisuuden negatiivisen vaikutuksen vähentämiseksi motorisiin toimintoihin (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Jopa seitsemän tuntia viikossa terapia-aikaa kuluu venyttelyyn (Taylor-Schroeder ym. 2011), ja 27–41 % SCI-potilaista, jotka käyvät laitoskuntoutuksessa (Zanca ym. 2011) ilmoittavat venyttelevänsä osana kuntoutustaan ohjelmoida. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole vakuuttavia todisteita siitä, että venyttely vaikuttaisi selkäytimen vammautuneeseen reflekseihin (Bovend'Eerdt et al 2008).

Hypoteesi/avainkysymykset, tutkimuksen tavoitteet

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia natriumin ja kalsiumin pysyvien sisävirtausten (PIC) osuutta kroonisessa selkäydinvauriossa (SCI) havaittujen hyperrefleksian ja motorisen kontrollin häiriöiden välittämisessä kohdennettujen farmakologisten aineiden avulla. Tämä tutkimus testaa hypoteesia, jonka mukaan poikkeava virta aktiivisuus selkäytimen motoneuroneissa edistää spastista hyperrefleksiaa kroonisen selkäydinvaurion jälkeen. Tämän hypoteesin arvioimiseksi ehdotetaan kolmea erityistä tavoitetta:

1. tutkia keskeisiä piirteitä, jotka erottavat kroonisen selkäytimen vammautuneiden henkilöiden spastisen lihaksen selkärangallisesti koskemattomien kontrollien lihasten lihasten eroista arvioimalla eroja yksittäisen motorisen yksikön laukaisukuvioissa ja reaktioiden ajassa ohimeneviin ja jatkuviin refleksisyötteisiin sekä vapaaehtoisen kontrollin aikana, ja
2. selvittää spastisten ja ei-spastisten lihasten välisten erojen taustalla olevien jatkuvan natriumin ja pysyvien kalsiumin konduktanssien suhteellista vaikutusta arvioimalla muutoksia yhden motorisen yksikön laukaisukuvioissa ja ajan kulussa Rilutek®:n, jatkuvan natriumvirran estäjän, ja isradipiinin oraalisen annon jälkeen, jatkuva kalsiumvirran estäjä.
3. tutkia NMDA-välitteisten postsynaptisten virtojen vaikutusta spastisten ja ei-spastisten lihasten välisiin eroihin arvioimalla muutoksia yksittäisen motorisen yksikön laukaisukuvioissa ja refleksien kiihottavuudessa oraalisen memantiinin (Namenda®) antamisen jälkeen. Lääke, joka vähentää NMDA-virtoja .

Tämän tutkimuksen lisätavoitteena on tutkia lyhyen ajoittaisen lihasten pidennystoimenpiteen vaikutuksia refleksin kiihottavuuteen testaamalla refleksivasteita ennen ja jälkeen venyttelyn.

Tutkimustarkoitus Kaikki tämän tutkimuksen menetelmät ovat tutkimustarkoituksiin.

Tämä tutkimus edistää ymmärtämistä solumekanismeista, jotka ovat hyperaktiivisten refleksien ja motorisen kontrollin menettämisen taustalla kroonisessa SCI:ssä. Vaikka tässä tutkimuksessa käytettyjä farmakologisia PIC-antagonisteja ja NMDA-antagonisteja ei ehdoteta hoitoaineiksi tässä vaiheessa, ne on tarkoitettu työkaluiksi yliherkkyyden mekanismien ymmärtämiseen. Terapeuttisesti kyky manipuloida hermosolujen kiihottumista (esim. lisätä tahdonvoiman spesifisyyttä tai vähentää hyperrefleksiaa) voi johtaa tehokkaampiin hoitoihin. Rilutsoli ja isradipiini mahdollistavat keinotekoisen, mutta kuitenkin spesifisen PIC:n hallinnan. Memantiini myös säätelee jonkin verran synaptisia NMDA-välitteisiä postsynaptisia virtoja. SCI-häiriöiden solumekanismien ja niiden modulaation ymmärtäminen voi tunnistaa uusia lähestymistapoja selkärangan hermosolujen kiihottumisen hallintaan ja tarjota asianmukaisen räätälöinnin farmakologisille hoidoille, jotka ovat spesifisiä yksilön spastisuuden ja vaurioiden ominaisuuksien mukaan.

Tämä tutkimus lisää myös olemassa olevaa tietämystä yleisesti käytetyn, mutta rajallisen näyttöön perustuvan terapeuttisen toimenpiteen fysiologisista vaikutuksista, joilla vähennetään refleksin yliherkkyyden kielteisiä vaikutuksia SCI:n motorisiin toimintoihin.