Impact van aanhoudende conductanties op het afvuren van motorunits bij dwarslaesie

Achtergrond/Achtergrond/Literatuuroverzicht

Hyperreflexie, spasmen en verlies van motorische coördinatie zijn veel voorkomende stoornissen bij personen met dwarslaesie. Hoewel niet volledig begrepen, suggereren recente studies dat aanhoudende inwaartse stromen (PIC's) in motoneuronen een belangrijke rol spelen bij het genereren van hyperreflexie en onwillekeurige spasmen (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al. al. 2002). Diermodellen van chronisch ruggenmergletsel wijzen verder op de differentiële betrokkenheid van verhoogde natrium- en calcium-PIC's bij langdurige reflexen geassocieerd met spasticiteit (Harvey et al. 2006; Li en Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). Bovendien is aangetoond dat orale toediening van het medicijn Rilutek®, een selectieve, progressieve persistente natriumstroomremmer, de flexieterugtrekkingsreacties vermindert bij personen met chronische dwarslaesie (Theiss et al. 2008), vermoedelijk vanwege de vermindering van persistente natriumstromen. in deelnemende neuronen.

Naast het verlies van dalende corticale aandrijving, wordt ook de monoaminerge invoer naar het ruggenmerg vaak verstoord bij dwarslaesie. Zoals verondersteld door Jacobs en Fornal (Jacobs en Fornal 1993; Jacobs et al. 2002), werkt serotonine om motoroutput te vergemakkelijken en sensorische input te remmen. Verwijdering van monoaminergische input bij mensen kan daarom leiden tot motorische zwakte en hyperexciteerbare reflexen, wat resulteert in een verminderde motorische functie.

Naast veranderingen in faciliterende of remmende modulatie van spinale circuits, kan verlies van dalende monoaminerge input ook de intrinsieke prikkelbaarheid van de spinale neuronen zelf veranderen. Na een volledige doorsnijding van de ruggengraat onthullen onderzoeken naar de elektrische eigenschappen van spinale neuronen onder de laesie dat aanvankelijk interneuronen, vooral in de dorsale hoorn, hyperexciteerbaar worden, terwijl de exciteerbaarheid van motorneuronen keldert. In het motoneuron is een sleutelfactor in deze drastische afname het verlies van aanhoudende inwaartse stromen (PIC's). Persistente stromen zijn geleidingsvermogens die, eenmaal geactiveerd, niet worden uitgeschakeld of in ieder geval extreem langzaam worden gedeactiveerd. PIC's hebben een diepgaand effect op de prikkelbaarheid van spinale neuronen, zowel door hun input te versterken en te verlengen (Prescott en De Koninck 2005) als door ze in staat te stellen langdurige outputs, plateaupotentialen en bistabiel gedrag te produceren (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee en Heckman 1998). Het verlies van PIC's heeft zo'n sterke impact dat motoneuronen slechts korte en zwakke outputs produceren naar de hyperexciteerbare interneuron-inputs (Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren en Olson 1976).

In diermodellen met chronisch letsel keren motoneuronale PIC's echter terug (Li en Bennett 2003; Li et al. 2004a), waardoor het vermogen van motoneuronen om aanhoudende output te produceren wordt hersteld als reactie op synaptische input. De terugkeer van motoneuronale PIC's, waardoor motoneuronen hun vermogen volledig kunnen herstellen om aanhoudende output te produceren als reactie op synaptische input, valt samen met het verschijnen van spasticiteit (Li et al. 2004b). Bovendien remt het blokkeren van deze PIC's en langdurige plateaupotentialen spastisch gedrag (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). Samenvattend, in het diermodel van de chronische SCI-aandoening vertonen motoneuronen een opmerkelijk herstel van PIC's, die waarschijnlijk een belangrijke rol spelen bij het doorgeven van synaptische reflexinvoer die spasticiteit genereert.

Eerdere studies in diermodellen hebben aangetoond dat NaP essentieel is voor de productie van ritmisch vuren op aanhoudende of langzaam stijgende inputs, zoals het actiepotentiaal na hyperpolarisatie (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee en Heckman 2001). Het blokkeren van NaP met riluzol vermindert het vermogen om herhaaldelijk af te vuren (Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani en Belluzzi 2000) en vermindert de winst die gepaard gaat met een verschuiving naar rechts in de input-outputrelatie (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), wat duidt op een toename van de input die nodig is om output te initiëren. Bovendien versterkt en verlengt NaP depolarisatiereacties op korte stimuli (Prescott en De Koninck 2005). CaP, zoals de calciumstroom van het L-type, is verantwoordelijk voor plateaupotentialen, die een aanhoudende depolarisatie zijn na het stoppen van de huidige invoer (Hounsgaard en Kiehn 1989; Morisset en Nagy 1999; Russo en Hounsgaard 1996; Voisin en Nagy 2001). Bovendien draagt ​​CaP bij aan verlenging van depolariserende reacties op korte prikkels (Prescott en De Koninck 2005).

In menselijke studies hebben schietpatronen in enkele motoreenheden van chronische SCI-proefpersonen verschillen aangetoond in snelheidsmodulatie (Thomas en Ross 1997), kracht-snelheidsrelaties (Thomas et al. 1997), toename in ontladingsvariabiliteit (Thomas et al. 2002) en verlengde duur van postsynaptische potentialen als reactie op voorbijgaande inputs met behulp van de PSF-techniek (Norton et al. 2008). Deze fenomenen, vooral die welke een weerspiegeling zijn van langdurige onwillekeurige spieractiviteit als reactie op prikkels van korte duur, zijn toegeschreven aan de aanwezigheid van PIC's in motoneuronen. Recente resultaten van Theiss (mede-onderzoeker van het project) et al. (2008) hebben ook aangetoond dat toediening van farmacologische middelen die PIC's verminderen, b.v. riluzol, (dat NaP vermindert), vermindert de flexie-terugtrekkingsrespons op een zodanige manier dat de effecten van riluzol die in diermodellen worden gezien, worden nagebootst. Dit zijn een naar rechts gerichte verschuiving en afname van de versterking in de input-outputrelatie van spinale neuronen bij dieren (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Interessant genoeg verbeterde de toediening van riluzol ook de agonistspecificiteit bij de vrijwillige torsieproductie door de co-contractie te verminderen en het totale torsieoppervlak te vergroten tijdens een maximale vrijwillige contractie (Theiss et al. 2008).

Er zijn verschillende farmacologische middelen beschikbaar die PIC's in spinale neuronen van dieren kunstmatig verminderen voor menselijk gebruik. Riluzol, een specifieke, progressieve NaP-stroomremmer (Ptak et al. 2005; Urbani en Belluzzi 2000) is voorgesteld als een veelbelovende neuroprotectieve behandeling voor acute dwarslaesie (Baptiste en Fehlings 2006; Fehlings en Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartz en Fehlings 2002). CaP-stroomblokkers, zoals nimodipine, (Harvey et al. 2006; Li en Bennett 2003), zijn ook getest als een mogelijke behandeling bij acute SCI om neuronale prikkelbaarheid te verminderen (Fehlings en Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. al. 2003). Isradipine, een kanaalspecifieke CaP-stroomblokker (Fitton en Benfield 1990), is voorgesteld als een preventieve en acute behandeling van de ziekte van Parkinson (Surmeier 2007).

Interessant is dat, met uitzondering van onderzoeken door Theiss (mede-onderzoeker van het project) en collega's naar de effecten van riluzol en isradipine op de flexie-terugtrekkingsrespons en veranderingen in wilskracht (Theiss et al. 2008, Theiss et al, 2011), de effecten van beide agentia op motorische functie, spasmen, spasticiteit en motorunit-vuurgedrag bij chronische dwarslaesie zijn niet systematisch bestudeerd. Zoals studies van Theiss et al. (2008, 2011) hebben aangetoond dat ze een veilig mechanisme bieden om bijdragen van intrinsieke neuronale stromen aan motorische stoornissen te onderzoeken.

Studies in diermodellen hebben ook aangetoond dat NMDA-gemedieerde stromingen een rol spelen bij de productie van spastische reflexen bij chronische dwarslaesie (Bennett et al, 2001b). Deze stromingen zijn besproken als een andere mogelijke bijdrage aan langdurige spasmen bij chronische dwarslaesie bij de mens (Norton et al, 2008). Rekening houdend met deze aanvullende studies, is een bijkomend doel om onze studie uit te breiden met voorlopig onderzoek naar een mogelijke bijdrage van postsynaptische NMDA-gemedieerde stromen aan prikkelbaarheid van spinale neuronen en hyperexciteerbare reflexen bij chronische dwarslaesie.

Ten slotte is spierstrekking een veelgebruikte, door een therapeut aanbevolen klinische interventie om de negatieve invloed van spasticiteit op de motorische functie te verminderen (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Er wordt maar liefst zeven uur per week aan therapietijd besteed aan stretchen (Taylor-Schroeder et al 2011) en 27-41% van de personen met dwarslaesie die intramurale revalidatie ondergaan (Zanca et al 2011) meldt dat ze stretchen als onderdeel van hun revalidatie programma. Er is op dit moment echter geen sluitend bewijs dat aantoont dat rekken de reflexprikkelbaarheid beïnvloedt bij personen met een dwarslaesie (Bovend'Eerdt et al 2008).

Hypothese/Sleutelvragen, Onderzoeksdoelstellingen

De doelstellingen van deze studie zijn het onderzoeken van de bijdrage van natrium- en calciumpersistente inwaartse stromen (PIC's) aan het mediëren van de hyperreflexie en motorische stoornissen die worden gezien bij chronisch ruggenmergletsel (SCI) met behulp van gerichte farmacologische middelen. Deze studie zal de hypothese testen dat afwijkende huidige activiteit in spinale motoneuronen bijdraagt ​​aan spastische hyperreflexie na chronische dwarslaesie. Er worden drie specifieke doelen voorgesteld om deze hypothese te evalueren:

1. om de belangrijkste kenmerken te onderzoeken die spastische spieren onderscheiden bij individuen met chronische ruggenmergletsels van die van spinale intacte controles door verschillen te beoordelen in de afvuurpatronen van een enkele motoreenheid en het tijdsverloop van reacties op voorbijgaande en aanhoudende reflexinputs, evenals tijdens vrijwillige controle, en
2. om de relatieve impact van aanhoudende natrium- en aanhoudende calciumgeleidingen die ten grondslag liggen aan de verschillen tussen spastische en niet-spastische spieren te ontleden door veranderingen in de afvuurpatronen van een enkele motoreenheid en het tijdsverloop na orale toediening van Rilutek®, een aanhoudende natriumstroomremmer, en isradipine te beoordelen, een aanhoudende calciumstroomblokker.
3. om de impact van NMDA-gemedieerde postsynaptische stromen op de verschillen tussen spastische en niet-spastische spieren te onderzoeken door veranderingen in de afvuurpatronen van een enkele motoreenheid en reflex-exciteerbaarheid te beoordelen na orale toediening van memantine (Namenda®), een medicijn dat NMDA-stromen vermindert .

Een bijkomend doel van deze studie is het onderzoeken van de effecten van een korte intermitterende spierverlengingsprocedure op de reflexprikkelbaarheid door reflexreacties voor en na een rekinterventie te testen.

Onderzoeksdoel Alle procedures in dit onderzoek zijn bedoeld voor onderzoeksdoeleinden.

Deze studie zal het begrip bevorderen van de cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan hyperactieve reflexen en verlies van motorische controle bij chronische dwarslaesie. Hoewel in dit stadium niet voorgesteld als behandelingsmiddelen, zijn de farmacologische PIC-antagonisten en NMDA-antagonisten die in dit onderzoek worden gebruikt, bedoeld als hulpmiddelen om de mechanismen van hyperexcitabiliteit te begrijpen. Therapeutisch kan het vermogen om neuronale prikkelbaarheid te manipuleren (bijv. om de specificiteit in wilskracht te verhogen of hyperreflexie te verminderen) leiden tot effectievere behandelingen. Riluzol en isradipine bieden kunstmatige, maar specifieke controle van PIC's. Memantine biedt ook een zekere mate van controle over synaptische NMDA-gemedieerde postsynaptische stromen. Inzicht in de cellulaire mechanismen van SCI-stoornissen en hun modulatie kunnen nieuwe benaderingen identificeren om de prikkelbaarheid van spinale neuronen te beheersen en zorgen voor een passende afstemming van farmacologische behandelingen die specifiek zijn voor de kenmerken van de spasticiteit en stoornissen van een individu.

Deze studie zal ook bijdragen aan de bestaande kennis over de fysiologische effecten van een veelgebruikte maar met beperkte evidence-base therapeutische interventie voor het verminderen van de negatieve effecten van reflex-hyperexcitabiliteit op de motorische functie bij dwarslaesie.