Wpływ trwałych przewodnictwa na wypalanie jednostek motorycznych w SCI

Tło/uzasadnienie/przegląd literatury

Hiperrefleksja, skurcze i utrata koordynacji ruchowej są częstymi upośledzeniami u osób po urazie rdzenia kręgowego. Choć nie do końca zrozumiane, ostatnie badania sugerują, że trwałe prądy wewnętrzne (PIC) w neuronach ruchowych odgrywają ważną rolę w generowaniu hiperrefleksji i mimowolnych skurczów (Gorassini i in. 2004; Nickolls i in. 2004; Norton i in. 2008; Thomas i in. al.2002). Zwierzęce modele przewlekłego uszkodzenia rdzenia kręgowego wskazują dalej na zróżnicowane zaangażowanie zwiększonych PIC sodu i wapnia w przedłużone odruchy związane ze spastycznością (Harvey i in. 2006; Li i Bennett 2003; Li i in. 2004a; Li i in. 2004c). Ponadto wykazano, że doustne podawanie leku Rilutek®, selektywnego, progresywnego trwałego inhibitora prądu sodowego, zmniejsza reakcje wycofania zgięcia u osób z przewlekłym SCI (Theiss i in. 2008), prawdopodobnie z powodu zmniejszenia trwałych prądów sodowych w uczestniczących neuronach.

Oprócz utraty zstępującego napędu korowego, wejście monoaminergiczne do rdzenia kręgowego jest również często zakłócone w SCI. Zgodnie z hipotezą Jacobsa i Fornala (Jacobs i Fornal 1993; Jacobs i in. 2002), serotonina ułatwia motorykę i hamuje bodźce sensoryczne. Usunięcie wkładu monoaminergicznego u ludzi może zatem prowadzić do osłabienia motorycznego i odruchów nadpobudliwych, co skutkuje upośledzeniem funkcji motorycznych.

Oprócz zmian w ułatwiającej lub hamującej modulacji obwodów rdzeniowych, utrata zstępującego wkładu monoaminergicznego może również zmienić wewnętrzną pobudliwość samych neuronów rdzeniowych. Po całkowitym przecięciu kręgosłupa badania właściwości elektrycznych neuronów rdzeniowych poniżej uszkodzenia ujawniają, że początkowo interneurony, zwłaszcza w rogu grzbietowym, stają się nadpobudliwe, podczas gdy pobudliwość neuronów ruchowych gwałtownie spada. W neuronach ruchowych kluczowym czynnikiem tego drastycznego spadku jest utrata trwałych prądów wewnętrznych (PIC). Prądy trwałe to przewodności, które po aktywacji nie wyłączają się lub przynajmniej dezaktywują się z bardzo małą szybkością. PIC mają głęboki wpływ na pobudliwość neuronów rdzeniowych, zarówno wzmacniając, jak i przedłużając ich wejście (Prescott i De Koninck 2005) oraz umożliwiając im wytwarzanie długotrwałych wyników, potencjałów plateau i zachowania bistabilnego (Heckman i in. 2005; Hounsgaard i in. 1984; Lee i Heckman 1998). Utrata PIC ma tak silny wpływ, że neurony ruchowe wytwarzają tylko krótkie i słabe sygnały wyjściowe do nadpobudliwych wejść interneuronów (Baldissera i in. 1981; Heckman 1994; Kehne i in. 1985; Nygren i Olson 1976).

Jednak w zwierzęcych modelach chronicznych uszkodzeń PIC neuronów ruchowych powracają (Li i Bennett 2003; Li i in. 2004a), przywracając zdolność neuronów ruchowych do wytwarzania trwałej produkcji w odpowiedzi na bodźce synaptyczne. Powrót motoneuronów PIC, który pozwala neuronom ruchowym w pełni odzyskać zdolność do wytwarzania trwałej produkcji w odpowiedzi na bodźce synaptyczne, zbiega się z pojawieniem się spastyczności (Li et al. 2004b). Ponadto blokowanie tych PIC i długotrwałych potencjałów plateau hamuje zachowanie spastyczne (Bennett i in. 2001a; Li i in. 2004a). Podsumowując, w zwierzęcym modelu przewlekłego SCI neurony ruchowe wykazują niezwykłą regenerację PIC, które prawdopodobnie odgrywają główną rolę w przekazywaniu bodźców odruchowych synaptycznych, które generują spastyczność.

Wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych wykazały, że NaP jest niezbędny do wytwarzania rytmicznych wyładowań do długotrwałych lub wolno rosnących danych wejściowych, takich jak potencjał czynnościowy po hiperpolaryzacji (AHP) (Kuo i in. 2006; Lee i Heckman 2001). Blokowanie NaP za pomocą riluzolu zmniejsza zdolność do powtarzalnego strzelania (Harvey i in. 2006; Kuo i in. 2006; Kuo i in. 2005; Ptak i in. 2005; Theiss i in. 2007; Urbani i Belluzzi 2000) i zmniejsza wzmocnienie, któremu towarzyszy przesunięcie w prawo w relacji wejście-wyjście (Kuo i in. 2006; Theiss i in. 2007), które wskazuje na wzrost nakładu potrzebnego do zainicjowania wyjścia. Ponadto NaP wzmacnia i przedłuża reakcje depolaryzacji na krótkie bodźce (Prescott i De Koninck 2005). CaP, takie jak prąd wapniowy typu L, są odpowiedzialne za potencjały plateau, które są trwałą depolaryzacją po zaprzestaniu dostarczania prądu (Hounsgaard i Kiehn 1989; Morisset i Nagy 1999; Russo i Hounsgaard 1996; Voisin i Nagy 2001). Ponadto CaP przyczynia się do wydłużenia reakcji depolaryzujących na krótkie bodźce (Prescott i De Koninck 2005).

W badaniach na ludziach wzorce wypalania w pojedynczych jednostkach motorycznych u osób z przewlekłym SCI wykazały różnice w modulacji tempa (Thomas i Ross 1997), relacjach siły do ​​prędkości (Thomas et al. 1997), wzrostach zmienności wyładowań (Thomas et al. 2002) i przedłużony czas trwania potencjałów postsynaptycznych w odpowiedzi na przejściowe sygnały wejściowe przy użyciu techniki PSF (Norton i in. 2008). Zjawiska te, zwłaszcza odzwierciedlające przedłużoną mimowolną aktywność mięśni w odpowiedzi na krótkotrwałe bodźce, przypisuje się obecności PIC w neuronach ruchowych. Najnowsze wyniki Theiss (współwykonawca projektu) i in. (2008) wykazali również, że podawanie środków farmakologicznych redukujących PIC, np. riluzol (który zmniejsza NaP) zmniejsza reakcję zgięcia-cofania w taki sposób, że naśladuje działanie riluzolu obserwowane w modelach zwierzęcych. Są to przesunięcie w prawo i spadek wzmocnienia w relacji wejście-wyjście zwierzęcych neuronów rdzeniowych (Kuo i in. 2006; Theiss i in. 2007). Co ciekawe, podawanie riluzolu zwiększyło również specyficzność agonisty w dobrowolnym wytwarzaniu momentu obrotowego poprzez zmniejszenie współskurczu i zwiększenie całkowitego obszaru momentu obrotowego podczas maksymalnego dobrowolnego skurczu (Theiss i in. 2008).

Dostępnych jest kilka środków farmakologicznych, które sztucznie redukują PIC w neuronach rdzeniowych zwierząt. Riluzol, specyficzny, progresywny inhibitor prądu NaP (Ptak i in. 2005; Urbani i Belluzzi 2000) został zaproponowany jako obiecujące leczenie neuroprotekcyjne dla ostrego SCI (Baptiste i Fehlings 2006; Fehlings i Baptiste 2005; Hawryluk i in. 2008; Schwartz i Fehlingsa 2002). Blokery prądu CaP, takie jak nimodypina (Harvey i in. 2006; Li i Bennett 2003), zostały również przetestowane jako potencjalne leczenie ostrego SCI w celu zmniejszenia pobudliwości neuronów (Fehlings i Baptiste 2005; Pointillart i in. 2000; Winkler i in. al.2003). Isradypina, specyficzny dla kanału bloker prądu CaP (Fitton i Benfield 1990), została zaproponowana jako zapobiegawcze i doraźne leczenie choroby Parkinsona (Surmeier 2007).

Co ciekawe, z wyjątkiem badań przeprowadzonych przez Theiss (współwykonawca projektu) i współpracowników nad wpływem riluzolu i izradypiny na reakcję zgięcia-cofnięcia i zmiany siły wolicjonalnej (Theiss i in. 2008, Theiss i in., 2011), efekty któregokolwiek środka na funkcje motoryczne, skurcze, spastyczność i zachowania wypalania jednostek motorycznych w przewlekłym SCI nie były systematycznie badane. Jak wynika z badań Theissa i in. (2008, 2011) wykazali, że zapewniają bezpieczny mechanizm badania wkładu wewnętrznych prądów neuronalnych w upośledzenie ruchowe.

Badania na modelach zwierzęcych wykazały również, że prądy, w których pośredniczy NMDA, odgrywają rolę w wytwarzaniu odruchów spastycznych w przewlekłym SCI (Bennett i in., 2001b). Prądy te zostały omówione jako kolejny możliwy czynnik przyczyniający się do przedłużających się skurczów w przewlekłym SCI u ludzi (Norton i in., 2008). Biorąc pod uwagę te dodatkowe badania, dodatkowym celem jest rozszerzenie naszych badań o wstępne badanie możliwego udziału postsynaptycznych prądów, w których pośredniczy NMDA, w pobudliwości neuronów rdzeniowych i odruchach nadpobudliwych w przewlekłym SCI.

Wreszcie, rozciąganie mięśni jest powszechnie stosowaną, zalecaną przez terapeutę interwencją kliniczną w celu zmniejszenia negatywnego wpływu spastyczności na funkcje motoryczne (Smania i wsp. 2010, Harvey i Herbert 2002). Aż siedem godzin tygodniowo czasu terapii poświęca się na rozciąganie (Taylor-Schroeder i in. 2011), a 27-41% osób po urazie rdzenia, które przechodzą rehabilitację szpitalną (Zanca i in. 2011) twierdzi, że rozciąga się jako część rehabilitacji program. Jednak obecnie nie ma rozstrzygających dowodów, które wskazywałyby, że rozciąganie wpływa na pobudliwość odruchową u osób z urazem rdzenia kręgowego (Bovend'Eerdt i in. 2008).

Hipoteza/kluczowe pytania, cele badawcze

Celem tego badania jest zbadanie udziału trwałych prądów wewnętrznych (PIC) sodu i wapnia w pośredniczeniu w hiperrefleksji i zaburzeniach kontroli motorycznej obserwowanych w przewlekłym uszkodzeniu rdzenia kręgowego (SCI) przy użyciu ukierunkowanych środków farmakologicznych. To badanie przetestuje hipotezę, że nieprawidłowa aktywność prądu w rdzeniowych neuronach ruchowych przyczynia się do hiperrefleksji spastycznej po przewlekłym uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Proponuje się trzy konkretne cele oceny tej hipotezy:

1. zbadać kluczowe cechy, które odróżniają mięśnie spastyczne u osób z przewlekłym uszkodzeniem rdzenia kręgowego od mięśni kontrolnych z nienaruszonym rdzeniem kręgowym, oceniając różnice we wzorcach wyzwalania pojedynczych jednostek motorycznych i przebiegu czasowym odpowiedzi na przejściowe i trwałe bodźce odruchowe, a także podczas dobrowolnej kontroli, i
2. przeanalizować względny wpływ trwałego przewodnictwa sodowego i trwałego wapnia leżącego u podstaw różnic między mięśniami spastycznymi i niespastycznymi, poprzez ocenę zmian wzorców wyładowań pojedynczych jednostek motorycznych i przebiegu czasowego po doustnym podaniu Rilutek®, trwałego inhibitora prądu sodowego i izradypiny, trwały bloker prądu wapniowego.
3. zbadanie wpływu prądów postsynaptycznych, w których pośredniczy NMDA, na różnice między mięśniami spastycznymi i niespastycznymi poprzez ocenę zmian wzorców wyładowań pojedynczych jednostek motorycznych i pobudliwości odruchowej po doustnym podaniu memantyny (Namenda®), leku zmniejszającego prądy NMDA .

Dodatkowym celem tego badania jest zbadanie wpływu krótkiej przerywanej procedury rozciągania mięśni na pobudliwość odruchową poprzez testowanie odpowiedzi odruchowych przed i po interwencji rozciągającej.

Cel badawczy Wszystkie procedury w tym badaniu służą celom badawczym.

Badanie to przyczyni się do lepszego zrozumienia mechanizmów komórkowych leżących u podstaw nadpobudliwych odruchów i utraty kontroli motorycznej w przewlekłym SCI. Chociaż na tym etapie nie zaproponowano ich jako środków leczniczych, farmakologiczni antagoniści PIC i antagoniści NMDA wykorzystani w tym badaniu mają służyć jako narzędzia do zrozumienia mechanizmów nadpobudliwości. Z terapeutycznego punktu widzenia zdolność do manipulowania pobudliwością neuronów (np. w celu zwiększenia specyficzności siły wolicjonalnej lub zmniejszenia hiperrefleksji) może prowadzić do bardziej skutecznych terapii. Riluzol i isradypina zapewniają sztuczną, ale specyficzną kontrolę PIC. Memantyna zapewnia również pewien stopień kontroli synaptycznych prądów postsynaptycznych, w których pośredniczy NMDA. Zrozumienie mechanizmów komórkowych upośledzeń SCI i ich modulacji może zidentyfikować nowe podejścia do kontrolowania pobudliwości neuronów rdzeniowych i zapewnić odpowiednie dostosowanie leczenia farmakologicznego specyficznego dla atrybutów spastyczności i upośledzeń danej osoby.

Badanie to uzupełni również istniejącą wiedzę na temat fizjologicznych skutków powszechnie stosowanej, ale ograniczonej dowodowej interwencji terapeutycznej w celu zmniejszenia negatywnego wpływu nadpobudliwości odruchowej na funkcje motoryczne w SCI.