Auswirkung anhaltender Leitfähigkeiten auf das Zünden der Motoreinheit bei Rückenmarksverletzungen

Hintergrund/Begründung/Literaturübersicht

Hyperreflexie, Krämpfe und Verlust der motorischen Koordination sind häufige Beeinträchtigungen bei Personen mit QSL. Obwohl noch nicht vollständig verstanden, deuten neuere Studien darauf hin, dass anhaltende Einwärtsströme (PICs) in Motoneuronen eine wichtige Rolle bei der Erzeugung von Hyperreflexie und unwillkürlichen Krämpfen spielen (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al Al. 2002). Tiermodelle chronischer Rückenmarksverletzungen weisen ferner auf die unterschiedliche Beteiligung erhöhter Natrium- und Kalzium-PICs an verlängerten Reflexen im Zusammenhang mit Spastik hin (Harvey et al. 2006; Li und Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die orale Verabreichung des Medikaments Rilutek®, ein selektiver, progressiver Hemmer des anhaltenden Natriumstroms, die Flexionsentzugsreaktionen bei Personen mit chronischer SCI verringert (Theiss et al. 2008), vermutlich aufgrund der Verringerung der anhaltenden Natriumströme in beteiligten Neuronen.

Zusätzlich zum Verlust des absteigenden kortikalen Antriebs ist bei QSL häufig auch der monoaminerge Input zum Rückenmark gestört. Wie von Jacobs und Fornal (Jacobs und Fornal 1993; Jacobs et al. 2002) angenommen, wirkt Serotonin, um die motorische Leistung zu erleichtern und den sensorischen Input zu hemmen. Die Entfernung des monoaminergen Inputs beim Menschen kann daher zu motorischer Schwäche und übererregbaren Reflexen führen, was zu einer Beeinträchtigung der motorischen Funktion führt.

Zusätzlich zu Änderungen in der fazilitativen oder hemmenden Modulation spinaler Schaltkreise kann der Verlust des absteigenden monoaminergen Inputs auch die intrinsische Erregbarkeit der spinalen Neuronen selbst verändern. Nach vollständiger Durchtrennung der Wirbelsäule zeigen Studien der elektrischen Eigenschaften von Spinalneuronen unterhalb der Läsion, dass zunächst Interneurone, insbesondere im Hinterhorn, übererregbar werden, während die Erregbarkeit von Motoneuronen abfällt. Im Motoneuron ist ein Schlüsselfaktor für diese drastische Abnahme ein Verlust von anhaltenden Einwärtsströmen (PICs). Anhaltende Ströme sind Leitfähigkeiten, die sich, wenn sie einmal aktiviert sind, nicht ausschalten oder zumindest extrem langsam inaktivieren. PICs haben eine tiefgreifende Wirkung auf die Erregbarkeit von Spinalneuronen, indem sie ihren Input sowohl verstärken als auch verlängern (Prescott und De Koninck 2005) und es ihnen ermöglichen, lang anhaltende Outputs, Plateaupotentiale und bistabiles Verhalten zu erzeugen (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee und Heckman 1998). Der Verlust von PICs hat einen so starken Einfluss, dass Motoneuronen nur kurze und schwache Outputs an die hypererregbaren Interneuron-Inputs produzieren (Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren und Olson 1976).

In Tiermodellen für chronische Verletzungen kehren jedoch motoneuronale PICs zurück (Li und Bennett 2003; Li et al. 2004a) und stellen die Fähigkeit von Motoneuronen wieder her, als Reaktion auf synaptischen Input eine anhaltende Leistung zu erzeugen. Die Rückkehr von motoneuronalen PICs, die es Motoneuronen ermöglicht, ihre Fähigkeit, als Reaktion auf synaptischen Input eine anhaltende Leistung zu erzeugen, vollständig wiedererlangt, fällt mit dem Auftreten von Spastik zusammen (Li et al. 2004b). Darüber hinaus hemmt das Blockieren dieser PICs und lang anhaltender Plateaupotentiale spastisches Verhalten (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Motoneuronen im Tiermodell des chronischen SCI-Zustands eine bemerkenswerte Erholung von PICs zeigen, die wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Übertragung von synaptischen Reflexeingaben spielen, die Spastik erzeugen.

Frühere Studien in Tiermodellen haben gezeigt, dass NaP für die Erzeugung von rhythmischem Feuern auf anhaltende oder langsam ansteigende Inputs, wie das Aktionspotential nach Hyperpolarisation (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee und Heckman 2001), unerlässlich ist. Das Blockieren von NaP mit Riluzol verringert die Fähigkeit zum wiederholten Feuern (Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani und Belluzzi 2000) und reduziert die Verstärkung, begleitet von eine Verschiebung der Input-Output-Relation nach rechts (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), was auf einen Anstieg des Inputs hinweist, der erforderlich ist, um den Output zu initiieren. Darüber hinaus verstärkt und verlängert NaP Depolarisationsreaktionen auf kurze Reize (Prescott und De Koninck 2005). CaP, wie der Calciumstrom vom L-Typ, sind für Plateaupotentiale verantwortlich, die eine anhaltende Depolarisation nach Beendigung der Stromzufuhr darstellen (Hounsgaard und Kiehn 1989; Morisset und Nagy 1999; Russo und Hounsgaard 1996; Voisin und Nagy 2001). Darüber hinaus trägt CaP zur Verlängerung depolarisierender Reaktionen auf kurze Reize bei (Prescott und De Koninck 2005).

In Studien am Menschen haben Feuermuster in einzelnen motorischen Einheiten von chronischen SCI-Patienten Unterschiede in der Ratenmodulation (Thomas und Ross 1997), Kraft-Geschwindigkeits-Beziehungen (Thomas et al. 1997), Zunahmen der Entladungsvariabilität (Thomas et al. 2002) gezeigt. , und verlängerte Dauer postsynaptischer Potentiale als Reaktion auf transiente Eingaben unter Verwendung der PSF-Technik (Norton et al. 2008). Diese Phänomene, insbesondere diejenigen, die eine verlängerte unwillkürliche Muskelaktivität als Reaktion auf kurzzeitige Reize widerspiegeln, wurden dem Vorhandensein von PICs in Motoneuronen zugeschrieben. Jüngste Ergebnisse von Theiss (Co-Forscher des Projekts) et al. (2008) haben auch gezeigt, dass die Gabe von pharmakologischen Wirkstoffen, die PICs reduzieren, z. Riluzol (das NaP reduziert) verringert die Flexion-Retraction-Reaktion auf eine Weise, die die Wirkungen von Riluzol nachahmt, die in Tiermodellen beobachtet werden. Dies sind eine Bias-Verschiebung nach rechts und eine Verstärkungsabnahme in der Input-Output-Relation tierischer Spinalneuronen (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Interessanterweise erhöhte die Riluzol-Verabreichung auch die Agonistenspezifität bei der freiwilligen Drehmomenterzeugung, indem sie die Co-Kontraktion verringerte und den gesamten Drehmomentbereich während einer maximalen freiwilligen Kontraktion vergrößerte (Theiss et al. 2008).

Mehrere pharmakologische Wirkstoffe, die PICs in tierischen Spinalneuronen künstlich reduzieren, sind für den menschlichen Gebrauch verfügbar. Riluzol, ein spezifischer, progressiver NaP-Stromhemmer (Ptak et al. 2005; Urbani und Belluzzi 2000), wurde als vielversprechende neuroprotektive Behandlung für akute SCI vorgeschlagen (Baptiste und Fehlings 2006; Fehlings und Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartz und Fehlings 2002). CaP-Stromblocker wie Nimodipin (Harvey et al. 2006; Li und Bennett 2003) wurden ebenfalls als potenzielle Behandlung bei akuter SCI getestet, um die neuronale Erregbarkeit zu reduzieren (Fehlings und Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et Al. 2003). Isradipin, ein kanalspezifischer CaP-Stromblocker (Fitton und Benfield 1990), wurde als vorbeugende und akute Behandlung der Parkinson-Krankheit vorgeschlagen (Surmeier 2007).

Interessanterweise sind mit Ausnahme von Untersuchungen von Theiss (Co-Forscher des Projekts) und Kollegen zu den Wirkungen von Riluzol und Isradipin auf die Flexion-Retraction-Reaktion und Veränderungen der Willensstärke (Theiss et al. 2008, Theiss et al., 2011) die Wirkungen von beiden Wirkstoffen auf motorische Funktion, Krämpfe, Spastik und das Auslöseverhalten von motorischen Einheiten bei chronischer Rückenmarksverletzung wurden nicht systematisch untersucht. Wie Studien von Theiss et al. (2008, 2011) gezeigt haben, bieten sie einen sicheren Mechanismus, um die Beiträge von intrinsischen neuronalen Strömen zu motorischen Beeinträchtigungen zu untersuchen.

Studien in Tiermodellen haben auch gezeigt, dass NMDA-vermittelte Ströme eine Rolle bei der Erzeugung von spastischen Reflexen bei chronischer Rückenmarksverletzung spielen (Bennett et al., 2001b). Diese Ströme wurden auch als ein weiterer möglicher Beitrag zu anhaltenden Krämpfen bei chronischer Rückenmarksverletzung beim Menschen diskutiert (Norton et al., 2008). Unter Berücksichtigung dieser zusätzlichen Studien besteht ein zusätzliches Ziel darin, unsere Studie zu erweitern, um eine vorläufige Untersuchung eines möglichen Beitrags postsynaptischer NMDA-vermittelter Ströme zur Erregbarkeit von Spinalneuronen und übererregbaren Reflexen bei chronischer SCI einzuschließen.

Schließlich ist Muskeldehnung eine häufig angewandte, von Therapeuten empfohlene klinische Intervention, um die negativen Auswirkungen von Spastik auf die Motorik zu reduzieren (Smania et al. 2010, Harvey & Herbert 2002). Bis zu sieben Stunden Therapiezeit pro Woche werden für Dehnungen aufgewendet (Taylor-Schroeder et al. 2011) und 27–41 % der Personen mit Querschnittlähmung, die sich einer stationären Rehabilitation unterziehen (Zanca et al. 2011), geben an, dass sie sich im Rahmen ihrer Rehabilitation dehnen Programm. Derzeit gibt es jedoch keine schlüssigen Beweise dafür, dass Dehnung die reflektorische Erregbarkeit bei Personen mit Rückenmarksverletzungen beeinflusst (Bovend'Eerdt et al. 2008).

Hypothese/Leitfragen, Forschungsziele

Die Ziele dieser Studie sind die Untersuchung des Beitrags von Natrium- und Kalzium-Persistent-Inward-Strömen (PICs) zur Vermittlung von Hyperreflexie und Beeinträchtigungen der motorischen Kontrolle, die bei chronischer Rückenmarksverletzung (SCI) unter Verwendung gezielter pharmakologischer Wirkstoffe beobachtet werden. Diese Studie wird die Hypothese testen, dass eine anormale Stromaktivität in spinalen Motoneuronen zu einer spastischen Hyperreflexie nach einer chronischen Rückenmarksverletzung beiträgt. Zur Bewertung dieser Hypothese werden drei spezifische Ziele vorgeschlagen:

1. die Schlüsselmerkmale zu untersuchen, die spastische Muskeln bei Personen mit chronischer Rückenmarksverletzung von denen von Kontrollpersonen mit intakter Wirbelsäule unterscheiden, indem Unterschiede in den Feuermustern einzelner motorischer Einheiten und im Zeitverlauf der Reaktionen auf transiente und anhaltende Reflexeingaben sowie während der freiwilligen Kontrolle bewertet werden, und
2. die relativen Auswirkungen von persistenten Natrium- und persistenten Calciumleitwerten, die den Unterschieden zwischen spastischen und nicht-spastischen Muskeln zugrunde liegen, zu analysieren, indem Änderungen in den Feuerungsmustern einzelner motorischer Einheiten und im Zeitverlauf nach oraler Verabreichung von Rilutek®, einem persistenten Natriumstromhemmer, und Isradipin bewertet werden, ein hartnäckiger Kalziumstromblocker.
3. die Auswirkung von NMDA-vermittelten postsynaptischen Strömen auf die Unterschiede zwischen spastischen und nicht-spastischen Muskeln zu untersuchen, indem Änderungen in den Feuerungsmustern einzelner motorischer Einheiten und der Reflexerregbarkeit nach oraler Verabreichung von Memantin (Namenda®), einem Medikament, das NMDA-Ströme verringert, bewertet werden .

Ein weiteres Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen einer kurzzeitigen intermittierenden Muskeldehnung auf die Reflexerregbarkeit zu untersuchen, indem Reflexantworten vor und nach einer Dehnungsintervention getestet werden.

Forschungszweck Alle Verfahren in dieser Studie dienen Forschungszwecken.

Diese Studie wird das Verständnis der zellulären Mechanismen vorantreiben, die hyperaktiven Reflexen und dem Verlust der motorischen Kontrolle bei chronischer Rückenmarksverletzung zugrunde liegen. Die in dieser Studie verwendeten pharmakologischen PIC-Antagonisten und NMDA-Antagonisten werden zwar zu diesem Zeitpunkt nicht als Behandlungsmittel vorgeschlagen, sind jedoch als Werkzeuge zum Verständnis der Mechanismen der Übererregbarkeit gedacht. Therapeutisch kann die Fähigkeit, die neuronale Erregbarkeit zu manipulieren (z. B. um die Spezifität der Willensstärke zu erhöhen oder Hyperreflexie zu verringern), zu wirksameren Behandlungen führen. Riluzol und Isradipin sorgen für eine künstliche, aber spezifische Kontrolle von PICs. Memantin bietet auch ein gewisses Maß an Kontrolle über synaptische NMDA-vermittelte postsynaptische Ströme. Das Verständnis der zellulären Mechanismen von SCI-Beeinträchtigungen und ihrer Modulation kann neue Ansätze zur Kontrolle der Erregbarkeit von Spinalneuronen identifizieren und eine angemessene Anpassung pharmakologischer Behandlungen ermöglichen, die spezifisch auf die Merkmale der Spastik und Beeinträchtigungen einer Person zugeschnitten sind.

Diese Studie wird auch das vorhandene Wissen über die physiologischen Wirkungen einer häufig verwendeten, aber nur begrenzt evidenzbasierten therapeutischen Intervention zur Verringerung der negativen Auswirkungen der reflektorischen Übererregbarkeit auf die motorische Funktion bei QSL ergänzen.