Inverkan av beständiga konduktanser på avfyring av motorenheter i SCI

Bakgrund/Rational/Litterature Review

Hyperreflexi, spasmer och förlust av motorisk koordination är vanliga funktionsnedsättningar hos individer med SCI. Även om de inte är helt förstått, tyder nyare studier på att ihållande inåtgående strömmar (PIC) i motoneuroner spelar en viktig roll för att generera hyperreflexi och ofrivilliga spasmer (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al. al. 2002). Djurmodeller av kronisk ryggmärgsskada pekar vidare på den differentiella involveringen av ökade natrium- och kalcium-PICs i förlängda reflexer associerade med spasticitet (Harvey et al. 2006; Li och Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). Dessutom har oral administrering av läkemedlet Rilutek®, en selektiv, progressiv ihållande natriumströmshämmare, visat sig minska flexionsabstinenssvar hos individer med kronisk SCI (Theiss et al. 2008), förmodligen på grund av minskningen av ihållande natriumströmmar i deltagande neuroner.

Förutom förlusten av fallande kortikal drift, är monoaminerg inmatning till ryggmärgen också ofta störd vid SCI. Som hypotesen av Jacobs och Fornal (Jacobs och Fornal 1993; Jacobs et al. 2002) verkar serotonin för att underlätta motoreffekt och hämma sensorisk input. Avlägsnande av monoaminerg tillförsel hos människor kan därför leda till motorisk svaghet och hyperexciterbara reflexer som resulterar i nedsatt motorisk funktion.

Förutom förändringar i underlättande eller hämmande modulering av ryggradskretsar, kan förlust av fallande monoaminerg inmatning också förändra den inneboende excitabiliteten hos själva ryggradsneuronerna. Efter fullständig ryggradstransektion avslöjar studier av elektriska egenskaper hos ryggradsneuroner under lesionen att inledningsvis blir interneuroner, särskilt i rygghornet, hyperexciterbara, medan motoneuron-excitabiliteten sjunker. I motoneuronen är en nyckelfaktor i denna drastiska minskning en förlust av ihållande inåtgående strömmar (PIC). Ihållande strömmar är konduktanser som, när de väl har aktiverats, inte stängs av, eller åtminstone inaktiveras i extremt långsam takt. PICs har en djupgående effekt på excitabiliteten hos spinala neuroner, både förstärker och förlänger deras input (Prescott och De Koninck 2005) och tillåter dem att producera långvariga utgångar, platåpotentialer och bistabilt beteende (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee och Heckman 1998). Förlusten av PIC har en så stark inverkan att motoneuroner endast producerar korta och svaga utsignaler till de hyperexciterbara interneuroningångarna (Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren och Olson 1976).

I djurmodeller av kronisk skada återkommer emellertid motoneuronala PICs (Li och Bennett 2003; Li et al. 2004a), vilket återställer förmågan hos motoneuroner att producera ihållande utsignal som svar på synaptisk input. Återkomsten av motoneuronala PICs, som gör att motoneuroner helt kan återställa sin förmåga att producera ihållande utsignal som svar på synaptisk input, sammanfaller med uppkomsten av spasticitet (Li et al. 2004b). Blockering av dessa PIC och långvariga platåpotentialer hämmar dessutom spastiskt beteende (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). För att sammanfatta, i djurmodellen av det kroniska SCI-tillståndet, visar motoneuroner en anmärkningsvärd återhämtning av PICs, som sannolikt spelar en viktig roll för att överföra synaptiska reflexingångar som genererar spasticitet.

Tidigare studier i djurmodeller har visat att NaP är väsentligt för produktionen av rytmisk avfyring till ihållande eller långsamt stigande insatser, såsom aktionspotentialen efter hyperpolarisering (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee och Heckman 2001). Blockering av NaP med riluzol minskar förmågan till repetitiv avfyring (Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani och Belluzzi 2000) och minskar vinsten åtföljd av en förskjutning åt höger i input-output-relationen (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), vilket är ett tecken på en ökning av input som behövs för att initiera output. Dessutom förstärker och förlänger NaP depolarisationssvar på korta stimuli (Prescott och De Koninck 2005). CaP, såsom kalciumströmmen av L-typ, är ansvariga för platåpotentialer, som är en ihållande depolarisering efter upphörande av ströminmatning (Hounsgaard och Kiehn 1989; Morisset och Nagy 1999; Russo och Hounsgaard 1996; Voisin och Nagy 2001). Dessutom bidrar CaP till förlängning av depolariserande svar på korta stimuli (Prescott och De Koninck 2005).

I mänskliga studier har avfyrningsmönster i enstaka motoriska enheter från patienter med kronisk SCI visat skillnader i taktmodulering (Thomas och Ross 1997), kraft-hastighetsrelationer (Thomas et al. 1997), ökningar i urladdningsvariabilitet (Thomas et al. 2002). , och förlängd varaktighet av postsynaptiska potentialer som svar på transienta ingångar med PSF-tekniken (Norton et al. 2008). Dessa fenomen, särskilt de som återspeglar förlängd ofrivillig muskelaktivitet som svar på kortvariga stimuli, har tillskrivits närvaron av PIC i motoneuroner. Nya resultat från Theiss (projektets medutredare) et al. (2008) har också visat att administrering av farmakologiska medel som minskar PIC, t.ex. riluzol, (som minskar NaP), minskar flexion-abstinensresponsen på ett sådant sätt att det efterliknar effekterna av riluzol som ses i djurmodeller. Dessa är en förskjutning åt höger och en förstärkningsminskning i input-output-relationen hos djurs spinala neuroner (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Intressant nog förbättrade administrering av riluzol även agonistspecificiteten vid frivillig vridmomentproduktion genom att minska samkontraktionen och öka den totala vridmomentarean under en maximal frivillig kontraktion (Theiss et al. 2008).

Flera farmakologiska medel som artificiellt reducerar PICs i djurs spinalneuroner är tillgängliga för mänsklig användning. Riluzole, en specifik, progressiv NaP-strömhämmare (Ptak et al. 2005; Urbani och Belluzzi 2000) har föreslagits som en lovande neuroprotektiv behandling för akut SCI (Baptiste och Fehlings 2006; Fehlings och Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartz08; och Fehlings 2002). CaP-strömblockerare, såsom nimodipin, (Harvey et al. 2006; Li och Bennett 2003), har också testats som en potentiell behandling vid akut SCI för att minska neuronal excitabilitet (Fehlings och Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. al. 2003). Isradipin, en kanalspecifik CaP-strömblockerare (Fitton och Benfield 1990), har föreslagits som en förebyggande och akut behandling av Parkinsons sjukdom (Surmeier 2007).

Intressant nog, med undantag för undersökningar av Theiss (medutredare i projektet) och kollegor om effekterna av riluzol och isradipin på flexion-abstinenssvar och förändringar i viljestyrka (Theiss et al. 2008, Theiss et al, 2011), effekterna av endera medlet på motorisk funktion, spasmer, spasticitet och motorisk enhetsavfyrningsbeteende vid kronisk SCI har inte studerats systematiskt. Som studier av Theiss et al. (2008, 2011) har visat att de tillhandahåller en säker mekanism för att undersöka bidrag från inneboende neuronala strömmar till motoriska funktionsnedsättningar.

Studier i djurmodeller har också visat att NMDA-medierade strömmar har en roll i produktionen av spastiska reflexer vid kronisk SCI (Bennett et al, 2001b). Dessa strömningar har diskuterats som en annan möjlig bidragande orsak till förlängda spasmer även vid kronisk SCI hos människa (Norton et al, 2008). Med hänsyn till dessa ytterligare studier är ett ytterligare syfte att utöka vår studie till att inkludera preliminär undersökning av ett möjligt bidrag från postsynaptiska NMDA-medierade strömmar till spinal neuronexcitabilitet och hyperexciterbara reflexer vid kronisk SCI.

Slutligen är muskelsträckning en vanlig, terapeutrekommenderad klinisk intervention för att minska spasticitetens negativa inverkan på motorisk funktion (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Så mycket som sju timmars terapitid per vecka ägnas åt stretching (Taylor-Schroeder et al 2011) och 27-41 % av personer med SCI som genomgår slutenvårdsrehabilitering (Zanca et al 2011) rapporterar att de stretchar som en del av sin rehabilitering program. Det finns dock inga avgörande bevis för närvarande som visar att stretching påverkar reflexexcitabilitet hos personer med ryggmärgsskada (Bovend'Eerdt et al 2008).

Hypotes/nyckelfrågor, forskningsmål

Syftet med denna studie är att undersöka bidraget av natrium- och kalcium-persistent inward currents (PICs) för att mediera hyperreflexi och motoriska kontrollnedsättningar som ses vid kronisk ryggmärgsskada (SCI) med användning av riktade farmakologiska medel. Denna studie kommer att testa hypotesen att avvikande nuvarande aktivitet i spinala motoneuroner bidrar till spastisk hyperreflexi efter kronisk ryggmärgsskada. Tre specifika syften föreslås för att utvärdera denna hypotes:

1. att undersöka nyckelfunktionerna som skiljer spastiska muskler hos kroniska ryggmärgsskadade individer från ryggradens intakta kontroller genom att bedöma skillnader i enstaka motoriska enheters avfyrningsmönster och tidsförlopp för svar på transienta och ihållande reflexingångar, såväl som under frivillig kontroll, och
2. att dissekera den relativa effekten av ihållande natrium- och ihållande kalciumledningar som ligger till grund för skillnaderna mellan spastiska och icke-spastiska muskler genom att bedöma förändringar i enstaka motoriska enheters avfyrningsmönster och tidsförlopp efter oral administrering av Rilutek®, en ihållande natriumströmshämmare, och isradipin, en ihållande kalciumströmblockerare.
3. att undersöka effekten av NMDA-medierade postsynaptiska strömmar på skillnaderna mellan spastiska och icke-spastiska muskler genom att bedöma förändringar i enstaka motoriska enheters avfyrningsmönster och reflexexcitabilitet efter oral administrering av memantin (Namenda®), ett läkemedel som minskar NMDA-strömmar .

Ett ytterligare syfte med denna studie är att undersöka effekterna av en kort intermittent muskelförlängningsprocedur på reflexexcitabilitet genom att testa reflexsvar före och efter en stretching intervention.

Forskningssyfte Alla procedurer i denna studie är för forskningsändamål.

Denna studie kommer att främja förståelsen av de cellulära mekanismerna bakom hyperaktiva reflexer och förlust av motorisk kontroll vid kronisk SCI. Även om de inte föreslagits som behandlingsmedel i detta skede, är de farmakologiska PIC-antagonisterna och NMDA-antagonisterna som används i denna studie avsedda som verktyg för att förstå mekanismerna för hyperexcitabilitet. Terapeutiskt kan förmågan att manipulera neuronal excitabilitet (t.ex. öka specificiteten i viljestyrka eller minska hyperreflexi) leda till mer effektiva behandlingar. Riluzol och isradipin ger artificiell men specifik kontroll av PIC. Memantin ger också en grad av kontroll av synaptiska NMDA-medierade postsynaptiska strömmar. Att förstå de cellulära mekanismerna för SCI-försämringar och deras modulering kan identifiera nya tillvägagångssätt för att kontrollera spinalneuronexcitabilitet och ge lämplig anpassning av farmakologiska behandlingar som är specifika för egenskaperna hos en individs spasticitet och funktionsnedsättningar.

Denna studie kommer också att lägga till befintlig kunskap om de fysiologiska effekterna av en vanlig men med begränsad evidensbaserad terapeutisk intervention för att minska de negativa effekterna av reflexhyperexcitabilitet på motorisk funktion i SCI.