持续电导对 SCI 运动单元放电的影响

背景/基本原理/文献综述

反射亢进、痉挛和运动协调丧失是 SCI 患者的常见损伤。 虽然尚未完全了解，但最近的研究表明，运动神经元中的持续内向电流 (PIC) 在产生反射亢进和不自主痉挛中起着重要作用（Gorassini 等人 2004 年；Nickolls 等人 2004 年；Norton 等人 2008 年；Thomas 等人等人，2002 年）。 慢性脊髓损伤的动物模型进一步指出钠和钙 PIC 增加在与痉挛相关的延长反射中的不同参与（Harvey 等人 2006 年；Li 和 Bennett 2003 年；Li 等人 2004a ；Li 等人 2004c）。 此外，口服药物 Rilutek® 是一种选择性的、渐进的持续性钠电流抑制剂，已被证明可以减少慢性 SCI 患者的屈曲退缩反应（Theiss 等人，2008 年），这可能是因为持续性钠电流的减少在参与的神经元中。

除了下行皮质驱动的丧失外，脊髓的单胺能输入也经常在 SCI 中中断。 正如 Jacobs 和 Fornal 的假设（Jacobs 和 Fornal 1993；Jacobs 等人 2002），血清素可促进运动输出并抑制感觉输入。 因此，去除人类的单胺能输入可能导致运动无力和过度兴奋反射，从而导致运动功能受损。

除了改变脊髓回路的促进性或抑制性调节外，下行单胺能输入的丧失也可能改变脊髓神经元本身的内在兴奋性。 在完成脊柱横断后，对损伤下方脊髓神经元电特性的研究表明，最初，中间神经元，尤其是背角中的神经元，变得过度兴奋，而运动神经元的兴奋性直线下降。 在运动神经元中，这种急剧下降的一个关键因素是持续内向电流 (PIC) 的丧失。 持续电流是一种电导，一旦被激活，就不会关闭，或者至少以极慢的速度失活。 PIC 对脊髓神经元的兴奋性有深远的影响，既可以放大和延长它们的输入（Prescott 和 De Koninck 2005），又可以使它们产生持久的输出、平台电位和双稳态行为（Heckman 等人 2005 年；Hounsgaard 等人。 1984 年；李和赫克曼 1998 年）。 PIC 的丢失具有如此强烈的影响，以至于运动神经元只对过度兴奋的中间神经元输入产生短暂而微弱的输出（Baldissera 等人 1981 年；Heckman 1994 年；Kehne 等人 1985 年；Nygren 和 Olson 1976 年）。

然而，在慢性损伤的动物模型中，运动神经元 PIC 恢复（Li 和 Bennett 2003；Li 等人 2004a），恢复运动神经元响应突触输入产生持续输出的能力。 运动神经元 PIC 的恢复，允许运动神经元完全恢复其产生持续输出以响应突触输入的能力，与痉挛的出现相吻合 (Li et al. 2004b)。 此外，阻断这些 PIC 和持久的平台电位会抑制痉挛行为 (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a)。 总而言之，在慢性 SCI 病症的动物模型中，运动神经元表现出 PIC 的显着恢复，这可能在传递产生痉挛的突触反射输入中发挥重要作用。

先前在动物模型中的研究表明，NaP 对于持续或缓慢上升的输入产生有节奏的放电至关重要，例如超极化后的动作电位 (AHP)（Kuo 等人 2006 年；Lee 和 Heckman 2001 年）。 用利鲁唑阻断 NaP 会降低重复发射能力（Harvey 等人 2006 年；Kuo 等人 2006 年；Kuo 等人 2005 年；Ptak 等人 2005 年；Theiss 等人 2007 年；Urbani 和 Belluzzi 2000 年）并降低增益伴随输入-输出关系向右偏移 (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007)，这表明启动输出所需的输入增加。 此外，NaP 会放大和延长对短暂刺激的去极化反应（Prescott 和 De Koninck 2005）。 CaP，例如 L 型钙电流，负责平台电位，这是电流输入停止后的持续去极化（Hounsgaard 和 Kiehn 1989；Morisset 和 Nagy 1999；Russo 和 Hounsgaard 1996；Voisin 和 Nagy 2001）。 此外，CaP 有助于延长对短暂刺激的去极化反应（Prescott 和 De Koninck 2005）。

在人类研究中，慢性 SCI 受试者的单个运动单元的放电模式显示出速率调制（Thomas 和 Ross 1997）、力-速度关系（Thomas 等人 1997）、放电变异性增加（Thomas 等人 2002）方面的差异, 以及使用 PSF 技术响应瞬态输入的突触后电位持续时间延长 (Norton et al. 2008)。 这些现象，尤其是那些反映了响应于短时间刺激的长时间不自主肌肉活动的现象，归因于运动神经元中 PIC 的存在。 Theiss（项目合作研究员）等人的最新结果。 (2008) 还表明，减少 PIC 的药物制剂的给药，例如 利鲁唑（减少 NaP）以模仿动物模型中看到的利鲁唑效应的方式降低屈曲-缩回反应。 这些是动物脊髓神经元的输入-输出关系的右向偏向偏移和增益降低（Kuo 等人 2006 年；Theiss 等人 2007 年）。 有趣的是，利鲁唑给药还通过减少共同收缩和增加最大自主收缩期间的总扭矩面积来增强自主扭矩产生中的激动剂特异性（Theiss 等人，2008 年）。

人为减少动物脊髓神经元中 PIC 的几种药物可供人类使用。 利鲁唑是一种特异性的渐进式 NaP 电流抑制剂（Ptak 等人，2005 年；Urbani 和 Belluzzi，2000 年），已被提议作为一种有前途的急性 SCI 神经保护治疗药物（Baptiste 和 Fehlings，2006 年；Fehlings 和 Baptiste，2005 年；Hawryluk 等人，2008 年；Schwartz）和 Fehlings 2002）。 CaP 电流阻断剂，如尼莫地平，（Harvey 等人，2006 年；Li 和 Bennett，2003 年），也被测试作为急性脊髓损伤的潜在治疗方法，以降低神经元兴奋性（Fehlings 和 Baptiste，2005 年；Pointillart 等人，2000 年；Winkler 等人）等人，2003 年）。 伊拉地平是一种通道特异性 CaP 电流阻断剂（Fitton 和 Benfield 1990），已被提议作为帕金森病的预防性和急性治疗剂（Surmeier 2007）。

有趣的是，除了 Theiss（项目共同研究员）及其同事关于利鲁唑和伊拉地平对屈曲-回缩反应和意志力变化的影响的调查外（Theiss 等人，2008 年，Theiss 等人，2011 年），影响尚未系统地研究任何一种药物对慢性 SCI 中运动功能、痉挛、痉挛和运动单位放电行为的影响。 正如 Theiss 等人的研究。 (2008, 2011) 表明，它们提供了一种安全机制来检查内在神经元电流对运动损伤的贡献。

动物模型研究还表明，NMDA 介导的电流在慢性 SCI 中产生痉挛反射中起作用（Bennett 等，2001b）。 这些电流也被讨论为人类慢性 SCI 中长期痉挛的另一个可能因素（Norton 等人，2008）。 考虑到这些额外的研究，另一个目标是扩大我们的研究，包括初步调查突触后 NMDA 介导的电流对慢性 SCI 中脊髓神经元兴奋性和过度兴奋反射的可能贡献。

最后，肌肉拉伸是治疗师推荐的一种常用临床干预措施，用于减少痉挛对运动功能的负面影响（Smania 等人 2010 年，Harvey 和 Herbert 2002 年）。 每周有多达 7 小时的治疗时间花在伸展运动上（Taylor-Schroeder 等人，2011 年），接受住院康复治疗的 SCI 患者中有 27-41%（Zanca 等人，2011 年）报告说他们将伸展运动作为康复的一部分程序。 然而，目前没有确凿的证据表明拉伸会影响脊髓损伤患者的反射兴奋性 (Bovend'Eerdt et al 2008)。

假设/关键问题，研究目标

本研究的目的是研究钠和钙持续内向电流 (PIC) 对使用靶向药物介导慢性脊髓损伤 (SCI) 中出现的反射亢进和运动控制障碍的贡献。 本研究将检验脊髓运动神经元异常电流活动导致慢性脊髓损伤后痉挛性反射亢进的假设。 提出了三个具体目标来评估这一假设：

1. 通过评估单个运动单元放电模式和对瞬态和持续反射输入的反应时间过程以及自愿控制期间的差异，研究将慢性脊髓损伤个体的痉挛性肌肉与脊髓完好对照者的痉挛性肌肉区分开来的关键特征，和
2. 通过评估口服持久性钠电流抑制剂力如泰®（一种持久性钠电流抑制剂）和伊拉地平后单个运动单位放电模式和时间过程的变化，剖析持续性钠电导和持续性钙电导对痉挛性和非痉挛性肌肉差异的相对影响，持久性钙电流阻滞剂。
3. 通过评估口服美金刚 (Namenda®) 后单个运动单位放电模式和反射兴奋性的变化，研究 NMDA 介导的突触后电流对痉挛和非痉挛肌肉差异的影响，美金刚是一种降低 NMDA 电流的药物.

本研究的另一个目的是通过测试拉伸干预前后的反射反应来研究短暂的间歇性肌肉伸长程序对反射兴奋性的影响。

研究目的 本研究中的所有程序均用于研究目的。

这项研究将促进对慢性 SCI 中反射亢进和运动控制丧失的细胞机制的理解。 虽然在此阶段未提议作为治疗剂，但本研究中使用的药理学 PIC 拮抗剂和 NMDA 拮抗剂旨在作为了解过度兴奋机制的工具。 在治疗上，操纵神经元兴奋性的能力（例如增加意志力的特异性或减少反射亢进）可能导致更有效的治疗。 利鲁唑和伊拉地平提供了对 PIC 的人工但具体的控制。 美金刚胺还提供对突触 NMDA 介导的突触后电流的一定程度的控制。 了解 SCI 损伤的细胞机制及其调节可能会发现控制脊髓​​神经元兴奋性的新方法，并针对个体的痉挛和损伤的属性提供适当的药理治疗。

这项研究还将增加关于常用但证据有限的治疗干预的生理效应的现有知识，以减少反射过度兴奋对 SCI 运动功能的负面影响。