Impacto de las conductancias persistentes en la activación de unidades motoras en SCI

Antecedentes/Razones/Revisión de literatura

La hiperreflexia, los espasmos y la pérdida de la coordinación motora son deficiencias comunes en las personas con LME. Aunque no se comprenden completamente, estudios recientes sugieren que las corrientes internas persistentes (PIC) en las motoneuronas juegan un papel importante en la generación de hiperreflexia y espasmos involuntarios (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al. otros 2002). Los modelos animales de lesión crónica de la médula espinal apuntan además a la participación diferencial del aumento de los PIC de sodio y calcio en los reflejos prolongados asociados con la espasticidad (Harvey et al. 2006; Li y Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). Además, se ha demostrado que la administración oral del fármaco Rilutek®, un inhibidor selectivo, progresivo y persistente de las corrientes de sodio, reduce las respuestas de abstinencia de la flexión en personas con SCI crónica (Theiss et al. 2008), presumiblemente debido a la reducción de las corrientes persistentes de sodio. en las neuronas participantes.

Además de la pérdida del impulso cortical descendente, la entrada monoaminérgica a la médula espinal también suele verse interrumpida en la SCI. Tal como plantearon la hipótesis de Jacobs y Fornal (Jacobs y Fornal 1993; Jacobs et al. 2002), la serotonina actúa para facilitar la salida motora e inhibir la entrada sensorial. Por lo tanto, la eliminación de la entrada monoaminérgica en humanos puede conducir a debilidad motora y reflejos hiperexcitables que dan como resultado un deterioro de la función motora.

Además de los cambios en la modulación facilitadora o inhibitoria de los circuitos espinales, la pérdida de entrada monoaminérgica descendente también puede cambiar la excitabilidad intrínseca de las propias neuronas espinales. Después de la sección completa de la columna, los estudios de las propiedades eléctricas de las neuronas espinales debajo de la lesión revelan que inicialmente las interneuronas, especialmente en el asta dorsal, se vuelven hiperexcitables, mientras que la excitabilidad de las motoneuronas cae en picado. En la motoneurona, un factor clave en esta drástica disminución es la pérdida de corrientes entrantes persistentes (PIC). Las corrientes persistentes son conductancias que, una vez activadas, no se apagan, o al menos se desactivan a un ritmo extremadamente lento. Los PIC tienen un efecto profundo en la excitabilidad de las neuronas espinales, tanto amplificando como prolongando su entrada (Prescott y De Koninck 2005) y permitiéndoles producir salidas duraderas, potenciales de meseta y comportamiento biestable (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee y Heckman 1998). La pérdida de PIC tiene un impacto tan fuerte que las motoneuronas producen solo salidas breves y débiles a las entradas de interneuronas hiperexcitables (Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren y Olson 1976).

Sin embargo, en modelos animales de lesiones crónicas, las PIC motoneuronales regresan (Li y Bennett 2003; Li et al. 2004a), restaurando la capacidad de las motoneuronas para producir una salida sostenida en respuesta a la entrada sináptica. El retorno de las PIC motoneuronales, que permite que las motoneuronas recuperen por completo su capacidad de producir una salida sostenida en respuesta a la entrada sináptica, coincide con la aparición de la espasticidad (Li et al. 2004b). Además, el bloqueo de estos PIC y los potenciales de meseta de larga duración inhibe el comportamiento espástico (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). Para resumir, en el modelo animal de la condición de SCI crónica, las motoneuronas demuestran una notable recuperación de las PIC, que probablemente juegan un papel importante en la transmisión de entradas reflejas sinápticas que generan espasticidad.

Estudios previos en modelos animales han demostrado que el NaP es esencial para la producción de disparos rítmicos a entradas sostenidas o que aumentan lentamente, como el potencial de acción después de la hiperpolarización (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee y Heckman 2001). El bloqueo de NaP con riluzol disminuye las capacidades de activación repetitiva (Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani y Belluzzi 2000) y reduce la ganancia acompañada de un cambio de sesgo hacia la derecha en la relación insumo-producto (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), que es indicativo de un aumento en el insumo necesario para iniciar el producto. Además, NaP amplifica y prolonga las respuestas de despolarización a estímulos breves (Prescott y De Koninck 2005). CaP, como la corriente de calcio tipo L, son responsables de los potenciales de meseta, que son una despolarización sostenida después del cese de la entrada de corriente (Hounsgaard y Kiehn 1989; Morisset y Nagy 1999; Russo y Hounsgaard 1996; Voisin y Nagy 2001). Además, CaP contribuye a la prolongación de las respuestas despolarizantes a estímulos breves (Prescott y De Koninck 2005).

En estudios humanos, los patrones de disparo en unidades motoras individuales de sujetos con LME crónica han mostrado diferencias en la modulación de la frecuencia (Thomas y Ross 1997), relaciones fuerza-velocidad (Thomas et al. 1997), aumentos en la variabilidad de la descarga (Thomas et al. 2002) , y duración prolongada de los potenciales postsinápticos en respuesta a entradas transitorias usando la técnica PSF (Norton et al. 2008). Estos fenómenos, especialmente aquellos que reflejan una actividad muscular involuntaria prolongada en respuesta a estímulos de corta duración, se han atribuido a la presencia de PIC en las motoneuronas. Resultados recientes de Theiss (co-investigador del proyecto) et al. (2008) también han demostrado que la administración de agentes farmacológicos que reducen los PIC, p. el riluzol, (que reduce el NaP), disminuye la respuesta de flexión-retirada de tal manera que imita los efectos del riluzol observados en modelos animales. Estos son un cambio de sesgo hacia la derecha y una disminución de la ganancia en la relación entrada-salida de las neuronas espinales animales (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Curiosamente, la administración de riluzol también mejoró la especificidad del agonista en la producción de torsión voluntaria al disminuir la co-contracción y aumentar el área de torsión total durante una contracción voluntaria máxima (Theiss et al. 2008).

Varios agentes farmacológicos que reducen artificialmente las PIC en neuronas espinales de animales están disponibles para uso humano. El riluzol, un inhibidor de la corriente de NaP progresivo y específico (Ptak et al. 2005; Urbani y Belluzzi 2000) ha sido propuesto como un tratamiento neuroprotector prometedor para la LME aguda (Baptiste y Fehlings 2006; Fehlings y Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartz y Fehlings 2002). Los bloqueadores de corriente CaP, como la nimodipina, (Harvey et al. 2006; Li y Bennett 2003), también se han probado como un tratamiento potencial en SCI aguda para reducir la excitabilidad neuronal (Fehlings y Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. otros 2003). La isradipina, un bloqueador de la corriente de CaP específico del canal (Fitton y Benfield 1990), se ha propuesto como tratamiento preventivo y agudo para la enfermedad de Parkinson (Surmeier 2007).

Curiosamente, con la excepción de las investigaciones de Theiss (co-investigador del proyecto) y colegas sobre los efectos del riluzol y la isradipina en la respuesta de flexión-retirada y los cambios en la fuerza volitiva (Theiss et al. 2008, Theiss et al, 2011), los efectos de cualquiera de los agentes sobre la función motora, los espasmos, la espasticidad y los comportamientos de activación de las unidades motoras en la SCI crónica no se han estudiado sistemáticamente. Como estudios de Theiss et al. (2008, 2011), proporcionan un mecanismo seguro para examinar las contribuciones de las corrientes neuronales intrínsecas a las deficiencias motoras.

Los estudios en modelos animales también han demostrado que las corrientes mediadas por NMDA tienen un papel en la producción de reflejos espásticos en SCI crónica (Bennett et al, 2001b). Estas corrientes también se han discutido como otro posible contribuyente a los espasmos prolongados en SCI crónica humana (Norton et al, 2008). Teniendo en cuenta estos estudios adicionales, un objetivo adicional es expandir nuestro estudio para incluir una investigación preliminar de una posible contribución de las corrientes mediadas por NMDA postsinápticas a la excitabilidad de las neuronas espinales y los reflejos hiperexcitables en la SCI crónica.

Finalmente, el estiramiento muscular es una intervención clínica recomendada por el terapeuta y de uso común para reducir el impacto negativo de la espasticidad en la función motora (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Hasta siete horas por semana de terapia se dedican a los estiramientos (Taylor-Schroeder et al 2011) y entre el 27 y el 41 % de las personas con LME que se someten a rehabilitación hospitalaria (Zanca et al 2011) informan que se estiran como parte de su rehabilitación programa. Sin embargo, actualmente no hay evidencia concluyente que muestre que el estiramiento influya en la excitabilidad refleja en personas con lesión de la médula espinal (Bovend'Eerdt et al 2008).

Hipótesis/Preguntas Clave, Objetivos de Investigación

Los objetivos de este estudio son investigar la contribución de las corrientes internas persistentes (PIC) de sodio y calcio para mediar la hiperreflexia y las deficiencias del control motor observadas en la lesión crónica de la médula espinal (SCI) utilizando agentes farmacológicos específicos. Este estudio probará la hipótesis de que la actividad de corriente aberrante en las motoneuronas espinales contribuye a la hiperreflexia espástica después de una lesión crónica de la médula espinal. Se proponen tres objetivos específicos para evaluar esta hipótesis:

1. investigar las características clave que distinguen el músculo espástico en individuos con lesiones crónicas de la médula espinal de los controles espinalmente intactos mediante la evaluación de las diferencias en los patrones de activación de una sola unidad motora y el curso temporal de las respuestas a las entradas reflejas transitorias y sostenidas, así como durante el control voluntario, y
2. analizar el impacto relativo de las conductancias persistentes de sodio y calcio que subyacen a las diferencias entre los músculos espásticos y no espásticos mediante la evaluación de los cambios en los patrones de activación de una sola unidad motora y el transcurso del tiempo después de la administración oral de Rilutek®, un inhibidor persistente de la corriente de sodio, e isradipina, un bloqueador persistente de la corriente de calcio.
3. investigar el impacto de las corrientes postsinápticas mediadas por NMDA en las diferencias entre los músculos espásticos y no espásticos mediante la evaluación de los cambios en los patrones de activación de una sola unidad motora y la excitabilidad refleja después de la administración oral de memantina (Namenda®), un fármaco que reduce las corrientes de NMDA .

Un objetivo adicional de este estudio es investigar los efectos de un breve procedimiento de elongación muscular intermitente sobre la excitabilidad refleja al evaluar las respuestas reflejas antes y después de una intervención de estiramiento.

Propósito de la investigación Todos los procedimientos de este estudio tienen fines de investigación.

Este estudio avanzará en la comprensión de los mecanismos celulares subyacentes a los reflejos hiperactivos y la pérdida del control motor en la SCI crónica. Aunque no se proponen como agentes de tratamiento en esta etapa, los antagonistas farmacológicos de PIC y el antagonista de NMDA utilizados en este estudio pretenden ser herramientas para comprender los mecanismos de la hiperexcitabilidad. Desde el punto de vista terapéutico, la capacidad de manipular la excitabilidad neuronal (por ejemplo, para aumentar la especificidad en la fuerza volitiva o disminuir la hiperreflexia) puede conducir a tratamientos más efectivos. El riluzol y la isradipina proporcionan un control artificial, aunque específico, de las PIC. La memantina también proporciona un grado de control de las corrientes postsinápticas mediadas por NMDA sinápticas. La comprensión de los mecanismos celulares de las deficiencias de SCI y su modulación puede identificar enfoques novedosos para controlar la excitabilidad de las neuronas espinales y proporcionar una adaptación adecuada de los tratamientos farmacológicos específicos para los atributos de la espasticidad y las deficiencias de un individuo.

Este estudio también se sumará al conocimiento existente sobre los efectos fisiológicos de una intervención terapéutica de uso común pero con una base de evidencia limitada para reducir los impactos negativos de la hiperexcitabilidad refleja en la función motora en SCI.