Влияние постоянной проводимости на возбуждение двигательных единиц при ТСМ

Предыстория/обоснование/обзор литературы

Гиперрефлексия, спазмы и потеря координации движений являются общими нарушениями у людей с ТСМ. Недавние исследования, хотя и не совсем понятные, предполагают, что постоянные внутренние токи (PIC) в мотонейронах играют важную роль в возникновении гиперрефлексии и непроизвольных спазмов (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al. др. 2002). Модели хронического повреждения спинного мозга на животных указывают на дифференцированное участие повышенных PIC натрия и кальция в длительных рефлексах, связанных со спастичностью (Harvey et al., 2006; Li and Bennett, 2003; Li et al., 2004a; Li et al., 2004c). Кроме того, было показано, что пероральное введение препарата Рилутек®, селективного, прогрессирующего ингибитора персистентного натриевого тока, снижает реакцию отдергивания при сгибании у лиц с хронической ТСМ (Theiss et al., 2008), предположительно из-за уменьшения персистирующих натриевых токов. в участвующих нейронах.

В дополнение к потере нисходящей кортикальной активности, моноаминергический вход в спинной мозг также часто нарушается при ТСМ. Согласно гипотезе Якобса и Форнала (Джейкобс и Форнал, 1993; Джейкобс и др., 2002), действие серотонина усиливает двигательную активность и подавляет сенсорную активность. Таким образом, удаление моноаминергического входа у людей может привести к двигательной слабости и гипервозбудимым рефлексам, что приводит к нарушению двигательной функции.

В дополнение к изменениям в фасилитативной или тормозной модуляции спинномозговых цепей потеря нисходящего моноаминергического входа может также изменить внутреннюю возбудимость самих спинномозговых нейронов. После полной перерезки позвоночника исследования электрических свойств спинномозговых нейронов под очагом поражения показывают, что первоначально интернейроны, особенно в задних рогах, становятся гипервозбудимыми, тогда как возбудимость мотонейронов резко падает. В мотонейронах ключевым фактором этого резкого снижения является потеря постоянных внутренних токов (PIC). Постоянные токи — это проводимости, которые после активации не выключаются или, по крайней мере, инактивируются очень медленно. PIC оказывают глубокое влияние на возбудимость спинномозговых нейронов, усиливая и продлевая их вход (Prescott and De Koninck, 2005), и позволяя им производить длительные выходные сигналы, потенциалы плато и бистабильное поведение (Heckman et al., 2005; Hounsgaard et al. 1984; Ли и Хекман, 1998). Утрата PIC оказывает такое сильное влияние, что мотонейроны производят только короткие и слабые выходные сигналы гипервозбудимых интернейронов (Baldissera et al., 1981; Heckman, 1994; Kehne et al., 1985; Nygren and Olson, 1976).

Однако в животных моделях хронического повреждения мотонейронные PIC возвращаются (Li and Bennett 2003; Li et al. 2004a), восстанавливая способность мотонейронов производить устойчивый выходной сигнал в ответ на синаптический вход. Возврат мотонейронных PICs, который позволяет мотонейронам полностью восстановить свою способность производить устойчивый выходной сигнал в ответ на синаптический вход, совпадает с появлением спастичности (Li et al. 2004b). Кроме того, блокирование этих PIC и длительных потенциалов плато подавляет спастическое поведение (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). Подводя итог, можно сказать, что в животной модели хронического состояния ТСМ мотонейроны демонстрируют замечательное восстановление PIC, которые, вероятно, играют важную роль в передаче синаптических рефлекторных входов, вызывающих спастичность.

Предыдущие исследования на животных моделях показали, что NaP необходим для производства ритмичных возбуждений для устойчивых или медленно нарастающих сигналов, таких как потенциал действия после гиперполяризации (AHP) (Kuo et al., 2006; Lee and Heckman, 2001). Блокирование NaP рилузолом снижает способность к повторному возбуждению (Harvey et al., 2006; Kuo et al., 2006; Kuo et al., 2005; Ptak et al., 2005; Theiss et al., 2007; Urbani and Belluzzi, 2000) и снижает усиление, сопровождающееся сдвиг вправо в соотношении вход-выход (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), что указывает на увеличение входных данных, необходимых для начала вывода. Кроме того, NaP усиливает и продлевает реакцию деполяризации на кратковременные стимулы (Prescott and De Koninck, 2005). CaP, такие как ток кальция L-типа, ответственны за потенциалы плато, которые представляют собой устойчивую деполяризацию после прекращения ввода тока (Hounsgaard and Kiehn 1989; Morisset and Nagy 1999; Russo and Hounsgaard 1996; Voisin and Nagy 2001). Кроме того, CaP способствует пролонгации деполяризующих ответов на кратковременные стимулы (Prescott and De Koninck, 2005).

В исследованиях на людях паттерны возбуждения отдельных двигательных единиц у пациентов с хронической травмой спинного мозга показали различия в частотной модуляции (Thomas and Ross, 1997), соотношении сила-скорость (Thomas et al., 1997), увеличении вариабельности разряда (Thomas et al., 2002). , и увеличенная продолжительность постсинаптических потенциалов в ответ на переходные входы с использованием техники PSF (Norton et al. 2008). Эти феномены, особенно те, которые отражают длительную непроизвольную мышечную активность в ответ на кратковременные стимулы, приписывают наличию PICs в мотонейронах. Недавние результаты Theiss (соисследователь проекта) et al. (2008) также показали, что введение фармакологических агентов, снижающих ПИК, т.е. рилузол (который снижает уровень NaP) снижает реакцию сгибания-отдергивания таким образом, что имитирует эффекты рилузола, наблюдаемые на животных моделях. Это смещение смещения вправо и уменьшение усиления в отношении вход-выход нейронов спинного мозга животных (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Интересно, что введение рилузола также повышало специфичность агониста в произвольном крутящем моменте за счет уменьшения совместного сокращения и увеличения общей площади крутящего момента во время максимального произвольного сокращения (Theiss et al., 2008).

Несколько фармакологических агентов, которые искусственно снижают PIC в спинномозговых нейронах животных, доступны для использования человеком. Рилузол, специфический прогрессивный ингибитор тока NaP (Ptak et al., 2005; Urbani and Belluzzi, 2000), был предложен в качестве многообещающего нейропротекторного лечения острой ТСМ (Baptiste and Fehlings, 2006; Fehlings and Baptiste, 2005; Hawryluk et al., 2008; Schwartz). и Фелингс 2002). Блокаторы тока CaP, такие как нимодипин (Harvey et al., 2006; Li and Bennett, 2003), также были протестированы в качестве потенциального средства лечения острой ТСМ для снижения возбудимости нейронов (Fehlings and Baptiste, 2005; Pointillart et al., 2000; Winkler et al.). др. 2003). Исрадипин, канально-специфический блокатор тока СаР (Fitton and Benfield, 1990), был предложен в качестве превентивного и неотложного лечения болезни Паркинсона (Surmeier, 2007).

Интересно, что за исключением исследований Тейсса (соисследователя проекта) и его коллег по влиянию рилузола и исрадипина на реакцию сгибания-отдергивания и изменения силы воли (Тейсс и др., 2008, Тейсс и др., 2011), эффекты любого агента на двигательную функцию, спазмы, спастичность и активацию двигательных единиц при хронической ТСМ систематически не изучались. Как показали исследования Theiss et al. (2008, 2011) показали, что они обеспечивают безопасный механизм для изучения вклада внутренних токов нейронов в двигательные нарушения.

Исследования на животных моделях также показали, что токи, опосредованные NMDA, играют роль в производстве спастических рефлексов при хронической ТСМ (Bennett et al, 2001b). Эти токи также обсуждались как еще один возможный фактор длительных спазмов при хронической ТСМ у человека (Norton et al, 2008). Принимая во внимание эти дополнительные исследования, дополнительная цель состоит в том, чтобы расширить наше исследование, включив предварительное исследование возможного вклада постсинаптических NMDA-опосредованных токов в возбудимость спинномозговых нейронов и гипервозбудимые рефлексы при хронической ТСМ.

Наконец, растяжение мышц является широко используемым, рекомендованным терапевтом клиническим вмешательством для уменьшения негативного влияния спастичности на двигательную функцию (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Целых семь часов в неделю во время терапии тратится на растяжку (Taylor-Schroeder et al 2011), и 27–41% лиц с ТСМ, проходящих стационарную реабилитацию (Zanca et al 2011), сообщают, что они растягиваются как часть своей реабилитации. программа. Однако в настоящее время нет убедительных доказательств того, что растяжка влияет на рефлекторную возбудимость у людей с травмой спинного мозга (Bovend'Eerdt et al 2008).

Гипотеза/ключевые вопросы, цели исследования

Целью данного исследования является изучение вклада персистирующих внутренних токов натрия и кальция (PIC) в опосредование нарушений гиперрефлексии и моторного контроля, наблюдаемых при хроническом повреждении спинного мозга (SCI), с использованием целевых фармакологических агентов. Это исследование проверит гипотезу о том, что аберрантная токовая активность спинальных мотонейронов способствует спастической гиперрефлексии после хронического повреждения спинного мозга. Для оценки этой гипотезы предлагаются три конкретные цели:

1. исследовать ключевые особенности, которые отличают спастические мышцы у людей с хроническим повреждением спинного мозга от таковых у людей с неповрежденным позвоночником, оценивая различия в характере возбуждения отдельных двигательных единиц и временной динамике ответов на переходные и устойчивые рефлекторные входы, а также во время произвольного контроля, и
2. проанализировать относительное влияние постоянной проводимости натрия и кальция, лежащее в основе различий между спастичными и не спастическими мышцами, путем оценки изменений в характере возбуждения отдельных двигательных единиц и временной динамики после перорального приема Рилутека®, стойкого ингибитора натриевого тока, и исрадипина, стойкий блокатор кальциевого тока.
3. исследовать влияние постсинаптических токов, опосредованных NMDA, на различия между спастичными и не спастическими мышцами путем оценки изменений в паттернах возбуждения отдельных двигательных единиц и рефлекторной возбудимости после перорального приема мемантина (Namenda®), препарата, который уменьшает токи NMDA. .

Дополнительной целью этого исследования является изучение влияния краткосрочной прерывистой процедуры растяжения мышц на рефлекторную возбудимость путем тестирования рефлекторных реакций до и после вмешательства по растяжке.

Цель исследования Все процедуры в этом исследовании предназначены для исследовательских целей.

Это исследование будет способствовать пониманию клеточных механизмов, лежащих в основе гиперактивных рефлексов и потери двигательного контроля при хронической травме спинного мозга. Фармакологические антагонисты PIC и антагонист NMDA, используемые в этом исследовании, хотя и не предложены в качестве лечебных средств на данном этапе, предназначены в качестве инструментов для понимания механизмов повышенной возбудимости. Терапевтически способность манипулировать возбудимостью нейронов (например, повышать специфичность силы воли или уменьшать гиперрефлексию) может привести к более эффективному лечению. Рилузол и исрадипин обеспечивают искусственный, но специфический контроль PIC. Мемантин также обеспечивает степень контроля синаптических постсинаптических токов, опосредованных NMDA. Понимание клеточных механизмов нарушений ТСМ и их модуляции может определить новые подходы к контролю возбудимости спинномозговых нейронов и обеспечить надлежащую адаптацию фармакологических методов лечения, характерных для признаков спастичности и нарушений у человека.

Это исследование также дополнит существующие знания о физиологических эффектах широко используемого, но с ограниченной доказательной базой терапевтического вмешательства для уменьшения негативного воздействия рефлекторной гипервозбудимости на двигательную функцию при травмах спинного мозга.