Impact des conductances persistantes sur l'allumage de l'unité motrice dans le SCI

Contexte/Justification/Revue de la littérature

L'hyperréflexie, les spasmes et la perte de coordination motrice sont des déficiences courantes chez les personnes atteintes de SCI. Bien qu'elles ne soient pas complètement comprises, des études récentes suggèrent que les courants entrants persistants (PIC) dans les motoneurones jouent un rôle important dans la génération d'hyper-réflexie et de spasmes involontaires (Gorassini et al. 2004 ; Nickolls et al. 2004 ; Norton et al. 2008 ; Thomas et al. 2002). Les modèles animaux de lésions chroniques de la moelle épinière indiquent davantage l'implication différentielle de l'augmentation des PIC de sodium et de calcium dans les réflexes prolongés associés à la spasticité (Harvey et al. 2006 ; Li et Bennett 2003 ; Li et al. 2004a ; Li et al. 2004c). De plus, il a été démontré que l'administration orale du médicament Rilutek®, un inhibiteur sélectif et progressif du courant sodique persistant, diminue les réponses de retrait en flexion chez les personnes atteintes de lésions médullaires chroniques (Theiss et al. 2008), probablement en raison de la réduction des courants sodiques persistants. dans les neurones participants.

En plus de la perte de commande corticale descendante, l'apport monoaminergique à la moelle épinière est également souvent perturbé dans la SCI. Comme l'ont supposé Jacobs et Fornal (Jacobs et Fornal 1993; Jacobs et al. 2002), la sérotonine agit pour faciliter la sortie motrice et inhiber l'entrée sensorielle. L'élimination de l'apport monoaminergique chez l'homme peut donc entraîner une faiblesse motrice et des réflexes hyperexcitables entraînant une altération de la fonction motrice.

En plus des changements dans la modulation facilitatrice ou inhibitrice des circuits spinaux, la perte d'entrée monoaminergique descendante peut également modifier l'excitabilité intrinsèque des neurones spinaux eux-mêmes. Après une section vertébrale complète, des études des propriétés électriques des neurones spinaux sous la lésion révèlent qu'initialement, les interneurones, en particulier dans la corne dorsale, deviennent hyperexcitables, alors que l'excitabilité des motoneurones chute. Dans le motoneurone, un facteur clé de cette diminution drastique est une perte de courants entrants persistants (PIC). Les courants persistants sont des conductances qui, une fois activées, ne s'éteignent pas, ou du moins s'inactivent à un rythme extrêmement lent. Les PIC ont un effet profond sur l'excitabilité des neurones spinaux, à la fois en amplifiant et en prolongeant leur entrée (Prescott et De Koninck 2005) et en leur permettant de produire des sorties durables, des potentiels de plateau et un comportement bistable (Heckman et al. 2005 ; Hounsgaard et al. 1984 ; Lee et Heckman 1998). La perte de PIC a un impact si fort que les motoneurones ne produisent que des sorties brèves et faibles aux entrées d'interneurones hyperexcitables (Baldissera et al. 1981 ; Heckman 1994 ; Kehne et al. 1985 ; Nygren et Olson 1976).

Dans les modèles animaux de lésions chroniques, cependant, les PIC motoneuronaux reviennent (Li et Bennett 2003; Li et al. 2004a), restaurant la capacité des motoneurones à produire une sortie soutenue en réponse à l'entrée synaptique. Le retour des PIC motoneuronaux, qui permet aux motoneurones de récupérer complètement leur capacité à produire une sortie soutenue en réponse à l'entrée synaptique, coïncide avec l'apparition de la spasticité (Li et al. 2004b). De plus, le blocage de ces PIC et des potentiels de plateau de longue durée inhibe le comportement spastique (Bennett et al. 2001a ; Li et al. 2004a). Pour résumer, dans le modèle animal de l'état chronique de SCI, les motoneurones démontrent une récupération remarquable des PIC, qui jouent probablement un rôle majeur dans la transmission des entrées réflexes synaptiques qui génèrent la spasticité.

Des études antérieures sur des modèles animaux ont montré que le NaP est essentiel pour la production d'un déclenchement rythmique à des apports soutenus ou à augmentation lente, tels que le potentiel d'action après l'hyperpolarisation (AHP) (Kuo et al. 2006 ; Lee et Heckman 2001). Le blocage de NaP avec du riluzole diminue les capacités de tir répétitif (Harvey et al. 2006 ; Kuo et al. 2006 ; Kuo et al. 2005 ; Ptak et al. 2005 ; Theiss et al. 2007 ; Urbani et Belluzzi 2000) et réduit le gain accompagné de un décalage vers la droite dans la relation entrée-sortie (Kuo et al. 2006 ; Theiss et al. 2007), qui indique une augmentation de l'entrée nécessaire pour initier la sortie. De plus, NaP amplifie et prolonge les réponses de dépolarisation à de brefs stimuli (Prescott et De Koninck 2005). Les CaP, tels que le courant calcique de type L, sont responsables des potentiels de plateau, qui sont une dépolarisation soutenue après l'arrêt de l'apport de courant (Hounsgaard et Kiehn 1989 ; Morisset et Nagy 1999 ; Russo et Hounsgaard 1996 ; Voisin et Nagy 2001). De plus, CaP contribue à prolonger les réponses dépolarisantes à de brefs stimuli (Prescott et De Koninck 2005).

Dans les études humaines, les schémas de tir dans les unités motrices uniques de sujets chroniques SCI ont montré des différences dans la modulation du taux (Thomas et Ross 1997), les relations force-vitesse (Thomas et al. 1997), des augmentations de la variabilité de la décharge (Thomas et al. 2002) , et la durée prolongée des potentiels post-synaptiques en réponse aux entrées transitoires en utilisant la technique PSF (Norton et al. 2008). Ces phénomènes, en particulier ceux reflétant une activité musculaire involontaire prolongée en réponse à des stimuli de courte durée, ont été attribués à la présence de PIC dans les motoneurones. Les résultats récents de Theiss (co-chercheur du projet) et al. (2008) ont également montré que l'administration d'agents pharmacologiques qui réduisent les PIC, par ex. le riluzole, (qui réduit le NaP), diminue la réponse de flexion-retrait de telle manière qu'il imite les effets du riluzole observés dans les modèles animaux. Il s'agit d'un décalage vers la droite et d'une diminution du gain dans la relation entrée-sortie des neurones spinaux animaux (Kuo et al. 2006 ; Theiss et al. 2007). Fait intéressant, l'administration de riluzole a également amélioré la spécificité de l'agoniste dans la production de couple volontaire en diminuant la co-contraction et en augmentant la zone de couple totale pendant une contraction volontaire maximale (Theiss et al. 2008).

Plusieurs agents pharmacologiques qui réduisent artificiellement les PIC dans les neurones spinaux animaux sont disponibles pour un usage humain. Le riluzole, un inhibiteur spécifique et progressif du courant NaP (Ptak et al. 2005 ; Urbani et Belluzzi 2000) a été proposé comme traitement neuroprotecteur prometteur pour les lésions médullaires aiguës (Baptiste et Fehlings 2006 ; Fehlings et Baptiste 2005 ; Hawryluk et al. 2008 ; Schwartz et Fehlings 2002). Les bloqueurs de courant CaP, tels que la nimodipine, (Harvey et al. 2006; Li et Bennett 2003), ont également été testés comme traitement potentiel dans les lésions médullaires aiguës pour réduire l'excitabilité neuronale (Fehlings et Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. 2003). L'isradipine, un bloqueur de courant CaP spécifique à un canal (Fitton et Benfield 1990), a été proposé comme traitement préventif et aigu de la maladie de Parkinson (Surmeier 2007).

Fait intéressant, à l'exception des recherches menées par Theiss (co-chercheur du projet) et ses collègues sur les effets du riluzole et de l'isradipine sur la réponse de flexion-retrait et les changements de la force volitionnelle (Theiss et al. 2008, Theiss et al, 2011), les effets de l'un ou l'autre agent sur la fonction motrice, les spasmes, la spasticité et les comportements de déclenchement des unités motrices dans les lésions médullaires chroniques n'ont pas été systématiquement étudiés. Comme les études de Theiss et al. (2008, 2011) ont montré qu'ils fournissent un mécanisme sûr pour examiner les contributions des courants neuronaux intrinsèques aux déficiences motrices.

Des études sur des modèles animaux ont également montré que les courants médiés par le NMDA jouent un rôle dans la production de réflexes spastiques dans les lésions médullaires chroniques (Bennett et al, 2001b). Ces courants ont également été discutés comme un autre contributeur possible aux spasmes prolongés dans les lésions médullaires chroniques humaines (Norton et al, 2008). En tenant compte de ces études supplémentaires, un objectif supplémentaire est d'élargir notre étude pour inclure une enquête préliminaire sur une éventuelle contribution des courants médiés par le NMDA post-synaptiques à l'excitabilité des neurones spinaux et aux réflexes hyperexcitables dans les lésions médullaires chroniques.

Enfin, l'étirement musculaire est une intervention clinique couramment utilisée et recommandée par les thérapeutes pour réduire l'impact négatif de la spasticité sur la fonction motrice (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Jusqu'à sept heures par semaine de temps de thérapie sont consacrées aux étirements (Taylor-Schroeder et al 2011) et 27 à 41 % des personnes atteintes de SCI qui subissent une réadaptation pour patients hospitalisés (Zanca et al 2011) déclarent qu'elles s'étirent dans le cadre de leur réadaptation. programme. Cependant, il n'existe actuellement aucune preuve concluante montrant que l'étirement influence l'excitabilité réflexe chez les personnes atteintes de lésions de la moelle épinière (Bovend'Eerdt et al 2008).

Hypothèses/Questions clés, objectifs de recherche

Les objectifs de cette étude sont d'étudier la contribution des courants entrants persistants (PIC) de sodium et de calcium à la médiation de l'hyper-réflexie et des troubles du contrôle moteur observés dans les lésions chroniques de la moelle épinière (SCI) à l'aide d'agents pharmacologiques ciblés. Cette étude testera l'hypothèse selon laquelle l'activité de courant aberrante dans les motoneurones spinaux contribue à l'hyper-réflexie spastique après une lésion chronique de la moelle épinière. Trois objectifs spécifiques sont proposés pour évaluer cette hypothèse :

1. étudier les principales caractéristiques qui distinguent le muscle spastique chez les blessés chroniques de la moelle épinière de celui des témoins dont la colonne vertébrale est intacte en évaluant les différences dans les schémas de déclenchement d'une seule unité motrice et l'évolution temporelle des réponses aux entrées réflexes transitoires et soutenues, ainsi que pendant le contrôle volontaire, et
2. disséquer l'impact relatif des conductances sodiques persistantes et calciques persistantes sous-jacentes aux différences entre les muscles spastiques et non spastiques en évaluant les changements dans les schémas de décharge d'une seule unité motrice et l'évolution dans le temps après l'administration orale de Rilutek®, un inhibiteur persistant du courant sodique, et d'isradipine, un bloqueur de courant calcique persistant.
3. étudier l'impact des courants post-synaptiques médiés par le NMDA sur les différences entre les muscles spastiques et non spastiques en évaluant les changements dans les schémas de décharge d'une seule unité motrice et l'excitabilité réflexe après l'administration orale de mémantine (Namenda®), un médicament qui diminue les courants NMDA .

Un objectif supplémentaire de cette étude est d'étudier les effets d'une brève procédure d'élongation musculaire intermittente sur l'excitabilité réflexe en testant les réponses réflexes avant et après une intervention d'étirement.

But de la recherche Toutes les procédures de cette étude sont à des fins de recherche.

Cette étude fera progresser la compréhension des mécanismes cellulaires sous-jacents aux réflexes hyperactifs et à la perte de contrôle moteur dans les lésions médullaires chroniques. Bien qu'ils ne soient pas proposés comme agents de traitement à ce stade, les antagonistes pharmacologiques du PIC et l'antagoniste du NMDA utilisés dans cette étude se veulent des outils pour comprendre les mécanismes de l'hyperexcitabilité. Sur le plan thérapeutique, la capacité à manipuler l'excitabilité neuronale (par exemple pour augmenter la spécificité de la force volitive ou diminuer l'hyper-réflexie) peut conduire à des traitements plus efficaces. Le riluzole et l'isradipine assurent un contrôle artificiel, mais spécifique, des PIC. La mémantine fournit également un certain degré de contrôle des courants post-synaptiques synaptiques médiés par le NMDA. Comprendre les mécanismes cellulaires des déficiences SCI et leur modulation peut identifier de nouvelles approches pour contrôler l'excitabilité des neurones spinaux et fournir une adaptation appropriée des traitements pharmacologiques spécifiques aux attributs de la spasticité et des déficiences d'un individu.

Cette étude ajoutera également aux connaissances existantes sur les effets physiologiques d'une intervention thérapeutique couramment utilisée mais avec des preuves limitées pour réduire les impacts négatifs de l'hyperexcitabilité réflexe sur la fonction motrice dans les lésions médullaires.