Impacto de Condutâncias Persistentes no Disparo da Unidade Motora em SCI

Antecedentes/Lógica/Revisão da Literatura

Hiper-reflexia, espasmos e perda da coordenação motora são deficiências comuns em indivíduos com LM. Embora não totalmente compreendidos, estudos recentes sugerem que as correntes internas persistentes (PICs) em motoneurônios desempenham um papel importante na geração de hiper-reflexia e espasmos involuntários (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al. al. 2002). Modelos animais de lesão medular crônica apontam ainda para o envolvimento diferencial de PICs de sódio e cálcio aumentados em reflexos prolongados associados à espasticidade (Harvey et al. 2006; Li e Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). Além disso, a administração oral do medicamento Rilutek®, um inibidor seletivo e progressivo persistente da corrente de sódio, demonstrou diminuir as respostas de retirada da flexão em indivíduos com LME crônica (Theiss et al. 2008), presumivelmente devido à redução das correntes persistentes de sódio nos neurônios participantes.

Além da perda do impulso cortical descendente, a entrada monoaminérgica para a medula espinhal também é frequentemente interrompida na LM. Conforme a hipótese de Jacobs e Fornal (Jacobs e Fornal 1993; Jacobs et al. 2002), a serotonina atua para facilitar a produção motora e inibir a entrada sensorial. A remoção da entrada monoaminérgica em humanos pode, portanto, levar a fraqueza motora e reflexos hiperexcitáveis, resultando em função motora prejudicada.

Além das alterações na modulação facilitadora ou inibitória dos circuitos espinhais, a perda do estímulo monoaminérgico descendente também pode alterar a excitabilidade intrínseca dos próprios neurônios espinhais. Após a transecção espinhal completa, os estudos das propriedades elétricas dos neurônios espinhais abaixo da lesão revelam que, inicialmente, os interneurônios, especialmente no corno dorsal, tornam-se hiperexcitáveis, enquanto a excitabilidade do motoneurônio despenca. No motoneurônio, um fator-chave nessa diminuição drástica é a perda de correntes internas persistentes (PICs). Correntes persistentes são condutâncias que, uma vez ativadas, não desligam ou, pelo menos, inativam em uma taxa extremamente lenta. Os PICs têm um efeito profundo na excitabilidade dos neurônios espinhais, tanto amplificando quanto prolongando sua entrada (Prescott e De Koninck 2005) e permitindo que eles produzam saídas duradouras, potenciais de platô e comportamento biestável (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee e Heckman 1998). A perda de PICs tem um impacto tão forte que os motoneurônios produzem apenas saídas breves e fracas para as entradas de interneurônios hiperexcitáveis ​​(Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren e Olson 1976).

Em modelos animais de lesão crônica, no entanto, os PICs motoneuronais retornam (Li e Bennett 2003; Li et al. 2004a), restaurando a capacidade dos motoneurônios de produzir saída sustentada em resposta à entrada sináptica. O retorno dos PICs motoneuronais, que permitem que os motoneurônios recuperem totalmente sua capacidade de produzir saída sustentada em resposta à entrada sináptica, coincide com o aparecimento de espasticidade (Li et al. 2004b). Além disso, bloquear esses PICs e potenciais de platô de longa duração inibe o comportamento espástico (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). Para resumir, no modelo animal da condição crônica de SCI, os motoneurônios demonstram recuperação notável de PICs, que provavelmente desempenham um papel importante na transmissão de entradas reflexas sinápticas que geram espasticidade.

Estudos anteriores em modelos animais mostraram que o NaP é essencial para a produção de disparo rítmico para entradas sustentadas ou crescentes lentamente, como o potencial de ação pós-hiperpolarização (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee e Heckman 2001). O bloqueio de NaP com riluzol diminui as capacidades de disparo repetitivo (Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani e Belluzzi 2000) e reduz o ganho acompanhado por uma mudança de viés para a direita na relação entrada-saída (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), que é indicativa de um aumento na entrada necessária para iniciar a saída. Além disso, o NaP amplifica e prolonga as respostas de despolarização a estímulos breves (Prescott e De Koninck 2005). CaP, como a corrente de cálcio do tipo L, são responsáveis ​​por potenciais de platô, que são uma despolarização sustentada após a cessação da entrada de corrente (Hounsgaard e Kiehn 1989; Morisset e Nagy 1999; Russo e Hounsgaard 1996; Voisin e Nagy 2001). Além disso, o CaP contribui para o prolongamento das respostas despolarizantes a estímulos breves (Prescott e De Koninck 2005).

Em estudos humanos, os padrões de disparo em unidades motoras individuais de indivíduos com LME crônica mostraram diferenças na modulação da frequência (Thomas e Ross 1997), relações força-velocidade (Thomas et al. 1997), aumentos na variabilidade da descarga (Thomas et al. 2002) , e duração prolongada de potenciais pós-sinápticos em resposta a entradas transitórias usando a técnica PSF (Norton et al. 2008). Esses fenômenos, especialmente aqueles que refletem atividade muscular involuntária prolongada em resposta a estímulos de curta duração, têm sido atribuídos à presença de PICs em motoneurônios. Resultados recentes de Theiss (co-investigador do projeto) et al. (2008) também demonstraram que a administração de agentes farmacológicos que reduzem as PICs, por ex. o riluzol, (que reduz o NaP), diminui a resposta de flexão-retirada de forma a imitar os efeitos do riluzol observados em modelos animais. Estas são uma mudança de viés para a direita e uma diminuição do ganho na relação entrada-saída dos neurônios espinhais animais (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Curiosamente, a administração de riluzole também aumentou a especificidade do agonista na produção de torque voluntário, diminuindo a cocontração e aumentando a área de torque total durante uma contração voluntária máxima (Theiss et al. 2008).

Vários agentes farmacológicos que reduzem artificialmente PICs em neurônios espinhais de animais estão disponíveis para uso humano. O riluzol, um inibidor específico e progressivo da corrente NaP (Ptak et al. 2005; Urbani e Belluzzi 2000) foi proposto como um tratamento neuroprotetor promissor para SCI aguda (Baptiste e Fehlings 2006; Fehlings e Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartz e Fehlings 2002). Os bloqueadores de corrente CaP, como a nimodipina (Harvey et al. 2006; Li e Bennett 2003), também foram testados como um tratamento potencial na LME aguda para reduzir a excitabilidade neuronal (Fehlings e Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. 2003). A isradipina, um bloqueador de corrente CaP específico do canal (Fitton e Benfield 1990), foi proposta como um tratamento preventivo e agudo para a doença de Parkinson (Surmeier 2007).

Curiosamente, com exceção das investigações de Theiss (coinvestigador do projeto) e colegas sobre os efeitos do riluzol e isradipina na resposta de flexão-retirada e mudanças na força volitiva (Theiss et al. 2008, Theiss et al, 2011), os efeitos de qualquer um dos agentes na função motora, espasmos, espasticidade e comportamentos de disparo da unidade motora na LME crônica não foram sistematicamente estudados. Conforme estudos de Theiss et al. (2008, 2011) mostraram, eles fornecem um mecanismo seguro para examinar as contribuições de correntes neuronais intrínsecas para deficiências motoras.

Estudos em modelos animais também mostraram que as correntes mediadas por NMDA desempenham um papel na produção de reflexos espásticos na LME crônica (Bennett et al, 2001b). Essas correntes também foram discutidas como outro possível contribuinte para espasmos prolongados em LM crônica humana (Norton et al, 2008). Levando em consideração esses estudos adicionais, um objetivo adicional é expandir nosso estudo para incluir a investigação preliminar de uma possível contribuição das correntes pós-sinápticas mediadas por NMDA para a excitabilidade do neurônio espinhal e reflexos hiperexcitáveis ​​na LME crônica.

Finalmente, o alongamento muscular é uma intervenção clínica comumente recomendada por terapeutas para reduzir o impacto negativo da espasticidade na função motora (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Até sete horas por semana de tempo de terapia são gastas em alongamento (Taylor-Schroeder et al 2011) e 27-41% das pessoas com LME que passam por reabilitação hospitalar (Zanca et al 2011) relatam que se alongam como parte de sua reabilitação programa. No entanto, não há evidências conclusivas no momento que mostrem que o alongamento influencia a excitabilidade reflexa em pessoas com lesão da medula espinhal (Bovend'Eerdt et al 2008).

Hipótese/Questões Chave, Objetivos de Pesquisa

Os objetivos deste estudo são investigar a contribuição das correntes internas persistentes de sódio e cálcio (PICs) para mediar a hiper-reflexia e deficiências de controle motor observadas na lesão crônica da medula espinhal (SCI) usando agentes farmacológicos direcionados. Este estudo testará a hipótese de que a atividade atual aberrante nos motoneurônios espinhais contribui para a hiper-reflexia espástica após lesão crônica da medula espinhal. Três objetivos específicos são propostos para avaliar esta hipótese:

1. investigar as principais características que distinguem o músculo espástico em indivíduos com lesão crônica da medula espinhal daqueles de controles intactos, avaliando as diferenças nos padrões de disparo de uma unidade motora e o curso do tempo das respostas a estímulos reflexos transitórios e sustentados, bem como durante o controle voluntário, e
2. dissecar o impacto relativo das condutâncias persistentes de sódio e cálcio subjacentes às diferenças entre músculos espásticos e não espásticos, avaliando as mudanças nos padrões de disparo de unidades motoras únicas e no curso do tempo após a administração oral de Rilutek®, um inibidor persistente de corrente de sódio, e isradipina, um bloqueador de corrente de cálcio persistente.
3. investigar o impacto das correntes pós-sinápticas mediadas por NMDA nas diferenças entre músculos espásticos e não espásticos, avaliando mudanças nos padrões de disparo de unidades motoras únicas e excitabilidade reflexa após administração oral de memantina (Namenda®), uma droga que diminui as correntes NMDA .

Um objetivo adicional deste estudo é investigar os efeitos de um breve procedimento de alongamento muscular intermitente na excitabilidade reflexa, testando as respostas reflexas antes e depois de uma intervenção de alongamento.

Objetivo da pesquisa Todos os procedimentos deste estudo são para fins de pesquisa.

Este estudo avançará na compreensão dos mecanismos celulares subjacentes aos reflexos hiperativos e à perda do controle motor na LME crônica. Embora não propostos como agentes de tratamento nesta fase, os antagonistas farmacológicos de PIC e antagonistas de NMDA usados ​​neste estudo pretendem ser ferramentas para entender os mecanismos de hiperexcitabilidade. Terapeuticamente, a capacidade de manipular a excitabilidade neuronal (por exemplo, para aumentar a especificidade na força volitiva ou diminuir a hiperreflexia) pode levar a tratamentos mais eficazes. O riluzol e a isradipina fornecem controle artificial, porém específico, de PICs. A memantina também fornece um grau de controle das correntes pós-sinápticas mediadas por NMDA sinápticas. Compreender os mecanismos celulares das deficiências da SCI e sua modulação pode identificar novas abordagens para controlar a excitabilidade do neurônio espinhal e fornecer adaptação adequada de tratamentos farmacológicos específicos para os atributos de espasticidade e deficiências de um indivíduo.

Este estudo também aumentará o conhecimento existente sobre os efeitos fisiológicos de uma intervenção terapêutica comumente usada, mas com base em evidências limitadas, para reduzir os impactos negativos da hiperexcitabilidade reflexa na função motora na LM.