Effekten av vedvarende konduktanser på avfyring av motorenheter i SCI

Bakgrunn/Begrunnelse/Litteraturgjennomgang

Hyperrefleksi, spasmer og tap av motorisk koordinasjon er vanlige svekkelser hos personer med SCI. Selv om de ikke er grundig forstått, tyder nyere studier på at vedvarende indre strømmer (PIC) i motoneuroner spiller en viktig rolle i å generere hyperrefleksi og ufrivillige spasmer (Gorassini et al. 2004; Nickolls et al. 2004; Norton et al. 2008; Thomas et al. al. 2002). Dyremodeller av kronisk ryggmargsskade peker videre på den differensielle involveringen av økte natrium- og kalsium-PICs i langvarige reflekser assosiert med spastisitet (Harvey et al. 2006; Li og Bennett 2003; Li et al. 2004a; Li et al. 2004c). I tillegg har oral administrering av legemidlet Rilutek®, en selektiv, progressiv vedvarende natriumstrømhemmer, vist seg å redusere fleksjonsabstinensresponser hos personer med kronisk SCI (Theiss et al. 2008), antagelig på grunn av reduksjonen av vedvarende natriumstrømmer i deltakende nevroner.

I tillegg til tap av synkende kortikal drift, blir monoaminerg tilførsel til ryggmargen også ofte forstyrret i SCI. Som antatt av Jacobs og Fornal (Jacobs og Fornal 1993; Jacobs et al. 2002), virker serotonin for å lette motorytelse og hemme sensoriske input. Fjerning av monoaminerg tilførsel hos mennesker kan derfor føre til motorisk svakhet og hypereksitable reflekser som resulterer i nedsatt motorisk funksjon.

I tillegg til endringer i fasiliterende eller hemmende modulering av spinalkretser, kan tap av synkende monoaminerg input også endre den iboende eksitabiliteten til spinalneuronene selv. Etter fullstendig spinal transeksjon viser studier av elektriske egenskaper til spinale nevroner under lesjonen at innledningsvis blir interneuroner, spesielt i dorsalhornet, hypereksitable, mens motoneuron-eksitabiliteten synker. I motoneuronet er en nøkkelfaktor i denne drastiske reduksjonen tap av vedvarende indre strømmer (PIC). Vedvarende strømmer er konduktanser som, når de først er aktivert, ikke slår seg av, eller i det minste inaktiveres i en ekstremt langsom hastighet. PIC-er har en dyp effekt på eksitabiliteten til spinale nevroner, både forsterker og forlenger deres input (Prescott og De Koninck 2005) og lar dem produsere langvarige utganger, platåpotensialer og bistabil oppførsel (Heckman et al. 2005; Hounsgaard et al. 1984; Lee og Heckman 1998). Tapet av PIC-er har en så sterk innvirkning at motoneuroner kun produserer korte og svake utganger til de hypereksitable interneuron-inngangene (Baldissera et al. 1981; Heckman 1994; Kehne et al. 1985; Nygren og Olson 1976).

I dyremodeller for kronisk skade kommer imidlertid motoneuronale PICs tilbake (Li og Bennett 2003; Li et al. 2004a), og gjenoppretter evnen til motoneuroner til å produsere vedvarende utgang som svar på synaptisk input. Returen av motoneuronale PIC-er, som lar motoneuroner fullt ut gjenopprette sin evne til å produsere vedvarende utgang som svar på synaptisk input, faller sammen med utseendet av spastisitet (Li et al. 2004b). I tillegg hemmer blokkering av disse PIC-ene og langvarige platåpotensialer spastisk oppførsel (Bennett et al. 2001a; Li et al. 2004a). For å oppsummere, i dyremodellen for den kroniske SCI-tilstanden, demonstrerer motoneuroner bemerkelsesverdig utvinning av PIC-er, som sannsynligvis spiller en viktig rolle i å overføre synaptiske refleks-innganger som genererer spastisitet.

Tidligere studier i dyremodeller har vist at NaP er essensielt for produksjon av rytmisk avfyring til vedvarende eller sakte stigende input, slik som aksjonspotensialet etterhyperpolarisering (AHP) (Kuo et al. 2006; Lee og Heckman 2001). Blokkering av NaP med riluzol reduserer evnen til gjentatt avfyring (Harvey et al. 2006; Kuo et al. 2006; Kuo et al. 2005; Ptak et al. 2005; Theiss et al. 2007; Urbani og Belluzzi 2000) og reduserer gevinst ledsaget av et forskyvning mot høyre i input-output-relasjonen (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007), noe som indikerer en økning i input som er nødvendig for å starte produksjon. I tillegg forsterker og forlenger NaP depolarisasjonsresponser på korte stimuli (Prescott og De Koninck 2005). CaP, slik som kalsiumstrømmen av L-type, er ansvarlig for platåpotensialer, som er en vedvarende depolarisering etter opphør av strømtilførsel (Hounsgaard og Kiehn 1989; Morisset og Nagy 1999; Russo og Hounsgaard 1996; Voisin og Nagy 2001). I tillegg bidrar CaP til forlengelse av depolariserende responser på korte stimuli (Prescott og De Koninck 2005).

I menneskelige studier har avfyringsmønstre i enkeltmotoriske enheter fra kroniske SCI-personer vist forskjeller i hastighetsmodulasjon (Thomas og Ross 1997), kraft-hastighetsrelasjoner (Thomas et al. 1997), økninger i utladningsvariabilitet (Thomas et al. 2002). , og forlenget varighet av postsynaptiske potensialer som respons på forbigående input ved bruk av PSF-teknikken (Norton et al. 2008). Disse fenomenene, spesielt de som reflekterer langvarig ufrivillig muskelaktivitet som respons på kortvarige stimuli, har blitt tilskrevet tilstedeværelsen av PIC-er i motoneuroner. Nylige resultater fra Theiss (prosjektmedetterforsker) et al. (2008) har også vist at administrering av farmakologiske midler som reduserer PIC, f.eks. riluzol, (som reduserer NaP), reduserer fleksjon-abstinensresponsen på en slik måte at den etterligner effekten av riluzol sett i dyremodeller. Disse er en høyrevendt skjevhetsforskyvning og forsterkningsreduksjon i input-output-forholdet til spinale nevroner hos dyr (Kuo et al. 2006; Theiss et al. 2007). Interessant nok økte administrering av riluzol også agonistspesifisiteten i frivillig dreiemomentproduksjon ved å redusere samkontraksjon og øke totalt dreiemomentareal under en maksimal frivillig sammentrekning (Theiss et al. 2008).

Flere farmakologiske midler som kunstig reduserer PIC-er i spinale nevroner hos dyr er tilgjengelige for menneskelig bruk. Riluzole, en spesifikk, progressiv NaP-strømhemmer (Ptak et al. 2005; Urbani og Belluzzi 2000) har blitt foreslått som en lovende nevrobeskyttende behandling for akutt SCI (Baptiste og Fehlings 2006; Fehlings og Baptiste 2005; Hawryluk et al. 2008; Schwartz08; og Fehlings 2002). CaP-strømblokkere, som nimodipin, (Harvey et al. 2006; Li og Bennett 2003), har også blitt testet som en potensiell behandling ved akutt SCI for å redusere nevronal eksitabilitet (Fehlings og Baptiste 2005; Pointillart et al. 2000; Winkler et al. al. 2003). Isradipin, en kanalspesifikk CaP-strømblokker (Fitton og Benfield 1990), har blitt foreslått som en forebyggende og akutt behandling for Parkinsons sykdom (Surmeier 2007).

Interessant, med unntak av undersøkelser utført av Theiss (prosjektmedetterforsker) og kolleger om effektene av riluzol og isradipin på fleksjon-abstinensrespons og endringer i viljestyrke (Theiss et al. 2008, Theiss et al., 2011), er effektene. av noen av stoffene på motorisk funksjon, spasmer, spastisitet og avfyringsatferd ved motoriske enheter ved kronisk SCI har ikke blitt systematisk studert. Som studier av Theiss et al. (2008, 2011) har vist at de gir en sikker mekanisme for å undersøke bidrag fra iboende nevronstrømmer til motoriske svekkelser.

Studier i dyremodeller har også vist at NMDA-medierte strømmer har en rolle i produksjonen av spastiske reflekser ved kronisk SCI (Bennett et al, 2001b). Disse strømningene har også blitt diskutert som en annen mulig bidragsyter til langvarige spasmer ved kronisk SCI hos mennesker (Norton et al, 2008). Ved å ta disse tilleggsstudiene i betraktning, er et ekstra mål å utvide studien vår til å inkludere foreløpig undersøkelse av et mulig bidrag fra post-synaptiske NMDA-medierte strømmer til spinal nevroneksitabilitet og hypereksitable reflekser ved kronisk SCI.

Til slutt er muskelstrekking en vanlig, terapeutanbefalt klinisk intervensjon for å redusere den negative effekten av spastisitet på motorisk funksjon (Smania et al 2010, Harvey & Herbert 2002). Så mye som syv timer per uke med terapitid brukes på tøying (Taylor-Schroeder et al 2011) og 27-41 % av personer med SCI som gjennomgår rehabilitering (Zanca et al 2011) rapporterer at de strekker seg som en del av rehabiliteringen. program. Det er imidlertid ingen avgjørende bevis for øyeblikket som viser at tøying påvirker reflekseksitabilitet hos personer med ryggmargsskade (Bovend'Eerdt et al 2008).

Hypotese/Nøkkelspørsmål, Forskningsmål

Målet med denne studien er å undersøke bidraget til natrium- og kalsium-persistente innadstrømmer (PICs) til å formidle hyperrefleksi og motoriske svekkelser sett ved kronisk ryggmargsskade (SCI) ved bruk av målrettede farmakologiske midler. Denne studien vil teste hypotesen om at avvikende strømaktivitet i spinale motoneuroner bidrar til spastisk hyperrefleksi etter kronisk ryggmargsskade. Tre spesifikke mål er foreslått for å evaluere denne hypotesen:

1. å undersøke nøkkeltrekkene som skiller spastisk muskel hos kroniske ryggmargsskadde individer fra den hos spinalt intakte kontroller ved å vurdere forskjeller i avfyringsmønstre for enkeltmotoriske enheter og tidsforløp for responser på forbigående og vedvarende refleksinnganger, så vel som under frivillig kontroll, og
2. å dissekere den relative virkningen av vedvarende natrium- og vedvarende kalsiumkonduktanser som ligger til grunn for forskjellene mellom spastiske og ikke-spastiske muskler ved å vurdere endringer i avfyringsmønstre for enkeltmotoriske enheter og tidsforløp etter oral administrering av Rilutek®, en vedvarende natriumstrømhemmer, og isradipin, en vedvarende kalsiumstrømblokker.
3. å undersøke virkningen av NMDA-medierte postsynaptiske strømmer på forskjellene mellom spastiske og ikke-spastiske muskler ved å vurdere endringer i avfyringsmønstre for enkeltmotoriske enheter og reflekseksitabilitet etter oral administrering av memantin (Namenda®), et medikament som reduserer NMDA-strømmer .

Et tilleggsmål med denne studien er å undersøke effekten av en kort intermitterende muskelforlengelsesprosedyre på reflekseksitabilitet ved å teste refleksresponser før og etter en strekkintervensjon.

Forskningsformål Alle prosedyrer i denne studien er for forskningsformål.

Denne studien vil fremme forståelsen av de cellulære mekanismene som ligger til grunn for hyperaktive reflekser og tap av motorisk kontroll ved kronisk SCI. Selv om de ikke er foreslått som behandlingsmidler på dette stadiet, er de farmakologiske PIC-antagonistene og NMDA-antagonistene brukt i denne studien ment som verktøy for å forstå mekanismene for hypereksitabilitet. Terapeutisk kan evnen til å manipulere neuronal eksitabilitet (f.eks. øke spesifisiteten i viljestyrke eller redusere hyperrefleksi) føre til mer effektive behandlinger. Riluzole og isradipin gir kunstig, men likevel spesifikk, kontroll av PIC-er. Memantin gir også en grad av kontroll av synaptiske NMDA-medierte postsynaptiske strømmer. Å forstå de cellulære mekanismene til SCI-svekkelser og deres modulering kan identifisere nye tilnærminger for å kontrollere spinal nevroneksitabilitet og gi passende skreddersøm av farmakologiske behandlinger spesifikke for egenskapene til et individs spastisitet og svekkelser.

Denne studien vil også legge til eksisterende kunnskap om de fysiologiske effektene av en terapeutisk intervensjon som ofte brukes, men med begrenset evidensgrunnlag, for å redusere de negative effektene av reflekshypereksitabilitet på motorisk funksjon i SCI.