鎌状赤血球患者におけるプレリキサフォーによる末梢造血幹細胞動員耐性の評価 (DrepaMob)

鎌状赤血球症は、βグロビン遺伝子のコード領域における点突然変異によって引き起こされ、その結果、異常なβグロビンが生成される遺伝性疾患です。 この変異は、脱酸素化された HbS 鎖の重合に関与します。 ポリマーは赤血球 (RBC) を硬くし、その形状を変化させ、膜の構造的損傷の原因となり、RBC のレオロジー特性を変化させ、微小循環の血流を変化させます。 これらすべての変化の 2 つの最終的な結果は、血管内の溶血と血管閉塞エピソードの発生です。 同種造血幹細胞（HSC）移植はこれらの患者にとって唯一の根治的治療法ですが、HLA遺伝子が同一の家族ドナーを持つ患者はそのうちの25％のみです。 適合するドナーが存在しない場合には、モデル自家移植片を用いた遺伝子治療が有効な代替手段となる可能性があります。 しかし、鎌状赤血球症の根治的治療のための遺伝子治療では、患者に再注射するために最適な数の遺伝子改変 HSC が必要です。 ベータサラセミア患者とは対照的に、鎌状赤血球患者では G-CSF などの成長因子による末梢血中の HSC の動員が血管閉塞危機を引き起こす可能性があります。

プレリキサフォルの作用の発現は非常に速いです。 健康なボランティアを対象とした薬力学研究では、プレリキサフォルの投与後 6 ～ 9 時間の間に CD34 + 細胞の動員ピークが観察されました。 最適な収集を達成するには、1 日 1 回の注射で 1 ～ 2 日間で十分です（唯一の増殖因子として使用される G-CSF での HSC の動員に必要な 5 ～ 6 日とは異なります）。 これにより、理論的にはリスクにさらされる期間が短縮されます。

私たちは薬物試験 - 第 I/II 相試験 - 単施設 - 非比較 - ランダム化なし - 非対照 - オープンを提案します。

このプロトコルでは、3 人の主要な鎌状赤血球患者 (SS または Sbeta サラセミア) (最初の 3 人の患者の結果が再現できない場合は 5 人) における末梢 HSC 動員の安全性と有効性を、投与後のプレリキサフォルの単回注射によって評価することを提案します。 HbS 率の大幅な減少。 適切な数の CD34 + 細胞が収集されることが、遺伝子組み換え HSC の自家移植の可能性およびその後の成功における重要なポイントとなります。 CD34 + 3.106 細胞/kg 以上の用量が必要です。 動員および収集された細胞は、将来の遺伝子治療の可能性のために、または処理されないバックアップ移植片として保存されます。

これら 3 人の患者は順番に含まれます。新たな対象となるのは、治験に参加している患者に重篤な有害事象が発生していない場合に限られます。 採用は、ネッカー・アンファン・マラデス病院のアフェレーシス治療ユニット/生物療法部門での診察中に行われます。 患者はネッカー・ランファン・マラデス病院で鎌状赤血球症の成人コホートから集められており、主任研究者は研究への参加を提案する決定に先立つ数週間に患者の診察を受けているはずだ。 この相談は、このプロトコルの枠組みの中で、事前の健康診断を構成します。

プレリキサフォーの注射前に、輸血後の HbS 率を 30% 未満、可能であれば約 15% に下げるために、患者は 1 回以上の赤血球交換命令を受けます。 患者がヒドロキシ尿素による治​​療を受けている場合、末梢HSCを収集する3か月前に治療を中止し、月に1回のリズムで交換輸血に置き換えます。

患者がヒドロキシ尿素による治​​療を受けていない場合、末梢 HSC を採取するまでの 1 か月間で交換輸血は 2 ～ 3 回だけで済みます。

プレリキサフォルによる治療は、ネッカー・アンファン・マラデス病院の成人集中治療室で行われます。 彼/彼女はスコープ内にあり、酸素療法と過剰水分補給（1日あたり生理食塩水）を受けます。彼/彼女のイオノグラムとリン血症が監視されます。 アフェレーシスによる末梢HSCの動員と採取の手順は、血液専門医と専門看護師が行います。 HSC のコレクションはアフェレーシス治療ユニットで行われます。 LTCG チームのメンバーは、集中治療室でサンプルを回収し、可能性のある変換のために研究室への輸送を提供します。 患者は、末梢HSCの採取後、白血球数が10x10^9 / Lまたはカウントベースでの新たな収入を下回るまで、同じ治療およびモニタリング条件（スコープ、酸素、過剰水分補給）の下で入院を続けます。 HSB の収集および関連する入院は、JACIE (ISCT-EBMT 共同認定委員会) プログラムと、生物療法部門の臨床ユニットおよび細胞遺伝子治療研究室 (LTCG) の両方で施行されているその後の標準作業手順に従って行われます。

治療の調剤は、ネッカー・アンファン・マラデス病院の内服薬局 (PUI) によって行われます。 研究からのプレリキサフォルの具体的な処方は研究者に提供されます。

この試験では、スクリーニング時にヒドロキシ尿素を投与された患者については合計 15 回の来院、ヒドロキシ尿素を投与されていない患者については合計 12 回の来院（最終来院を含む）が予定されています。 総研究期間は 24 か月、参加期間は 14 か月です。

研究の分析に必要なデータは紙の症例報告書で報告されます。