Оценка переносимости мобилизации периферических гемопоэтических стволовых клеток плериксафором у пациентов с серповидноклеточной анемией (DrepaMob)

Серповидноклеточная анемия представляет собой генетическое заболевание, вызванное точечной мутацией в кодирующей области гена бета-глобина с следствием продукции аномального (бета-глобина). Эта мутация ответственна за полимеризацию дезоксигенированных цепей HbS. Полимеры делают эритроциты жесткими, изменяют их форму и ответственны за структурные повреждения мембраны, изменяя реологические свойства эритроцитов и изменяя микроциркуляцию крови. Двумя конечными последствиями всех этих изменений являются внутрисосудистый гемолиз и возникновение вазоокклюзионных эпизодов. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) является единственным радикальным методом лечения для этих пациентов, но только 25% из них имеют HLA-геноидентичного семейного донора. При отсутствии совместимого донора альтернативой может быть генная терапия с модельным аутотрансплантатом. Однако генная терапия для радикального лечения серповидно-клеточной анемии требует оптимального количества генетически модифицированных HSC для повторной инъекции пациенту. В отличие от пациентов с бета-талассемией, мобилизация HSC в периферической крови факторами роста, такими как G-CSF, у пациентов с серповидно-клеточной анемией может вызвать вазоокклюзионный криз.

Начало действия плериксафора очень быстрое. В фармакодинамических исследованиях у здоровых добровольцев пик мобилизации CD34+ клеток наблюдался между 6 и 9 часами после введения плериксафора. Одной инъекции в день в течение 1-2 дней должно быть достаточно для достижения оптимального сбора (в отличие от 5-6 дней, необходимых для мобилизации HSC в G-CSF, используемом в качестве единственного фактора роста). Тем самым теоретически сокращается продолжительность подверженности риску.

Мы предлагаем тест на наркотики - исследование фазы I/II - моноцентровое - несравнительное - нерандомизированное - неконтролируемое - открытое.

В этом протоколе мы предлагаем оценить безопасность и эффективность мобилизации периферических ГСК у трех пациентов с серповидно-клеточной анемией (SS или S-бета-талассемия) (или пяти, если результаты первых 3 пациентов не воспроизводимы) путем однократной инъекции плериксафора после значительное снижение уровня HbS. Адекватное количество собранных клеток CD34 + будет ключевым моментом в успехе возможного и последующего аутологичного трансплантата генетически модифицированных HSC; необходима доза >3.106 клеток/кг CD34+. Мобилизованные и собранные клетки будут храниться для возможной будущей генной терапии или в качестве необработанного резервного трансплантата.

Эти три пациента будут включены последовательно; новое включение будет иметь место только в том случае, если у пациентов, участвующих в исследовании, не возникло серьезных нежелательных явлений. Набор будет проходить во время консультации в терапевтическом отделении афереза ​​/ отделении биотерапии в больнице Necker-Enfants Malades. Пациентов, набранных из когорты взрослых с серповидно-клеточной анемией в госпитале Necker-Enfants Malades, главный исследователь видел пациента на консультации в течение нескольких недель, предшествующих решению предложить ему принять участие в исследовании. Эта консультация будет представлять собой в рамках данного протокола предварительное медицинское обследование.

Перед инъекцией плериксафора пациент будет подвергнут одной или нескольким процедурам замены эритроцитов, чтобы снизить уровень HbS после трансфузии до менее 30% и, если возможно, около 15%. Если пациент находится на лечении гидроксимочевиной, оно будет прекращено за 3 мес до забора периферических ГСК и заменено обменным переливанием в ритме 1 раз в месяц.

Если пациент не находится на лечении гидроксимочевиной, ему будет проведено всего 2 или 3 обменных переливания крови в течение месяца до забора периферических ГСК.

Лечение плериксафором будет проводиться в отделении интенсивной терапии для взрослых больницы Necker - Enfants malades. Он будет находиться под наблюдением, получит оксигенотерапию и гипергидратацию (физраствор в сутки); его/ее ионограмма и фосфатемия будут контролироваться. Процедуры мобилизации и забора аферезом периферических ГСК будут выполняться врачом-гематологом и специализированной медсестрой. Сбор HSC будет производиться в терапевтическом отделении афереза. Член команды LTCG заберет образцы в реанимацию и обеспечит их транспортировку в лабораторию для возможной трансформации. Пациент останется госпитализированным после забора периферических ГСК при тех же условиях лечения и наблюдения (обзор, кислород, гипергидратация) до тех пор, пока количество лейкоцитов не останется ниже 10x10^9/л или нового поступления на их базу подсчета. Сбор HSB и соответствующая госпитализация будут осуществляться в соответствии с программой JACIE (Объединенный комитет по аккредитации ISCT-EBMT) и последующими Стандартными операционными процедурами, действующими как в клиническом отделении, так и в лаборатории клеточной и генной терапии (LTCG) отделения биотерапии.

Выдачу лечения будет осуществлять Аптека внутреннего применения (PUI) больницы Necker-Enfants malades. Конкретные рецепты плериксафора из исследования будут предоставлены исследователям.

Всего для этого исследования запланировано 15 посещений для пациентов с гидроксимочевиной при скрининге и 12 посещений для пациентов без гидроксимочевины (включая последнее посещение). Общая продолжительность исследования – 24 месяца, продолжительность включения – 14 месяцев.

Данные, необходимые для анализа исследования, будут представлены в бумажных формах истории болезни.