Valutazione della tolleranza della mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche periferiche da parte di Plerixafor nei pazienti con anemia falciforme (DrepaMob)

L'anemia falciforme è una malattia genetica causata da una mutazione puntiforme nella regione codificante del gene della beta-globina con la conseguenza la produzione di una anomala (beta-globina). Questa mutazione è responsabile della polimerizzazione delle catene di HbS deossigenate. I polimeri rendono rigidi i globuli rossi (RBC), ne modificano la forma e sono responsabili di lesioni strutturali della membrana, alterando le proprietà reologiche dei globuli rossi e alterando il flusso sanguigno del microcircolo. Le due conseguenze ultime di tutti questi cambiamenti sono l'emolisi intravascolare e la comparsa di episodi vaso-occlusivi. Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSC) è l'unico trattamento curativo per questi pazienti, ma solo il 25% di loro ha un donatore familiare HLA-genoidentico. In assenza di un donatore compatibile, la terapia genica con autotrapianto modello potrebbe essere una valida alternativa. Tuttavia, la terapia genica per il trattamento curativo dell'anemia falciforme richiede un numero ottimale di HSC geneticamente modificate per iniettare nuovamente il paziente. Contrariamente ai pazienti beta-talassemici, la mobilizzazione delle CSE nel sangue periferico da parte di fattori di crescita come il G-CSF nei pazienti con anemia falciforme può innescare una crisi vaso-occlusiva.

L'inizio dell'azione del plerixafor è molto rapido. Negli studi di farmacodinamica su volontari sani, il picco di mobilizzazione delle cellule CD34+ è stato osservato tra 6 e 9 ore dopo la somministrazione di plerixafor. Un'iniezione al giorno per 1 o 2 giorni dovrebbe essere sufficiente per ottenere una raccolta ottimale (a differenza dei 5-6 giorni richiesti per la mobilizzazione delle HSC nel G-CSF utilizzato come unico fattore di crescita). La durata dell'esposizione al rischio è quindi teoricamente ridotta.

Proponiamo un test antidroga - Fase I/II trial - monocentrico - non comparativo - non randomizzato - non controllato - Open.

In questo protocollo, proponiamo di valutare la sicurezza e l'efficacia della mobilizzazione periferica delle HSC in tre pazienti con anemia falciforme maggiore (SS o Sbeta talassemia) (o cinque, se i risultati dei primi 3 pazienti non sono riproducibili) mediante una singola iniezione di plerixafor dopo diminuzione significativa del tasso di HbS. Un numero adeguato di cellule CD34+ raccolte sarà un punto chiave per il successo di un eventuale e successivo innesto autologo di CSE geneticamente modificate; è necessaria una dose > 3.106 cellule/kg CD34+. Le cellule mobilizzate e raccolte saranno conservate per una possibile futura terapia genica o come innesto di backup non gestito.

Questi tre pazienti saranno inclusi in sequenza; la nuova inclusione avverrà solo se non si sono verificati eventi avversi gravi nei pazienti che hanno partecipato allo studio. Il reclutamento avverrà durante la consultazione nell'unità terapeutica di aferesi / dipartimento di bioterapia presso l'ospedale Necker-Enfants Malades. Pazienti reclutati dalla coorte di adulti con anemia falciforme presso l'ospedale Necker-Enfants Malades, il ricercatore principale avrà visto il paziente in consultazione nelle settimane precedenti la decisione di proporgli di prendere parte alla ricerca. Tale consultazione costituirà, nell'ambito del presente protocollo, una visita medica preventiva.

Prima dell'iniezione di plerixafor, il paziente sarà sottoposto a uno o più ordini di scambio di globuli rossi per ridurre il tasso di HbS post-trasfusionale a meno del 30% e se possibile intorno al 15%. Se il paziente è in trattamento con idrossiurea, verrà interrotto 3 mesi prima del prelievo di CSE periferiche e sostituito da una exsanguinotrasfusione al ritmo di una volta al mese.

Se il paziente non è in trattamento con idrossiurea, avrà solo 2 o 3 exsanguinotrasfusioni durante il mese prima del prelievo di CSE periferiche.

Il trattamento con plerixafor sarà somministrato nell'unità di terapia intensiva per adulti dell'ospedale Necker - Enfants malades. Sarà sotto esame, riceverà ossigenoterapia e iperidratazione (soluzione fisiologica al giorno); il suo ionogramma e la fosfatemia saranno monitorati. Le procedure di mobilizzazione e prelievo per aferesi delle CSE periferiche saranno eseguite dal medico ematologo e da un infermiere specializzato. La raccolta del CS sarà effettuata presso l'Unità Terapeutica di Aferesi. Un membro del team LTCG recupererà i campioni in terapia intensiva e provvederà al loro trasporto al laboratorio per l'eventuale trasformazione. Il paziente rimarrà ricoverato dopo la raccolta delle CSE periferiche nelle stesse condizioni di trattamento e monitoraggio (scope, ossigeno, iperidratazione) fino a quando il numero di globuli bianchi rimarrà inferiore a 10x10^9 / L o nuovo reddito alla loro base di conteggio. La raccolta di HSB e il relativo ricovero saranno eseguiti secondo il programma JACIE (Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT) e le successive Procedure Operative Standard in vigore sia presso l'Unità Clinica che il Laboratorio di Terapia Cellulare e Genica (LTCG) del Dipartimento di Bioterapia.

La dispensazione del trattamento sarà effettuata dalla Farmacia per Uso Interno (PUI) dell'Ospedale Necker-Enfants malades. Prescrizioni specifiche di plerixafor dallo studio saranno messe a disposizione degli investigatori.

Per questo studio sono previste un totale di 15 visite per i pazienti con idrossiurea allo screening e 12 visite per i pazienti senza idrossiurea (inclusa la visita finale). La durata totale dello studio è di 24 mesi, la durata dell'inclusione è di 14 mesi.

I dati necessari per l'analisi dello studio saranno riportati in un case report cartaceo.