Bewertung der Toleranz mobilisierender peripherer hämatopoetischer Stammzellen durch Plerixafor bei Sichelzellenpatienten (DrepaMob)

Sichelzellenanämie ist eine genetische Erkrankung, die durch eine Punktmutation in der kodierenden Region des Beta-Globin-Gens mit der Folge der Produktion eines abnormalen Beta-Globins verursacht wird. Diese Mutation ist für die Polymerisation von desoxygenierten HbS-Ketten verantwortlich. Polymere machen rote Blutkörperchen (RBC) steif, verändern ihre Form und sind für strukturelle Schäden an der Membran verantwortlich, wodurch sich die rheologischen Eigenschaften der RBC und der Blutfluss der Mikrozirkulation verändern. Die beiden letztendlichen Folgen all dieser Veränderungen sind die intravaskuläre Hämolyse und das Auftreten von vasookklusiven Episoden. Die Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen (HSC) ist die einzige heilende Behandlung für diese Patienten, aber nur 25 % von ihnen haben einen HLA-genoidentischen Familienspender. In Ermangelung eines kompatiblen Spenders könnte eine Gentherapie mit Modell-Autotransplantaten eine sinnvolle Alternative sein. Allerdings erfordert die Gentherapie zur kurativen Behandlung der Sichelzellenanämie eine optimale Anzahl gentechnisch veränderter HSC, um sie dem Patienten erneut zu injizieren. Im Gegensatz zu Beta-Thalassämie-Patienten kann die Mobilisierung von HSC im peripheren Blut durch Wachstumsfaktoren wie G-CSF bei Patienten mit Sichelzellenanämie eine vasookklusive Krise auslösen.

Die Wirkung von Plerixafor setzt sehr schnell ein. In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden wurde der Mobilisierungspeak von CD34+-Zellen zwischen 6 und 9 Stunden nach der Verabreichung von Plerixafor beobachtet. Eine Injektion pro Tag über 1 bis 2 Tage sollte ausreichen, um eine optimale Sammlung zu erreichen (im Gegensatz zu den 5 bis 6 Tagen, die für die Mobilisierung von HSC in G-CSF als einzigem Wachstumsfaktor erforderlich sind). Dadurch verringert sich theoretisch die Dauer der Risikoexposition.

Wir schlagen einen Drogentest vor – Phase-I/II-Studie – monozentrisch – nicht vergleichend – nicht randomisiert – unkontrolliert – offen.

In diesem Protokoll schlagen wir vor, die Sicherheit und Wirksamkeit der peripheren HSC-Mobilisierung bei drei großen Sichelzellenpatienten (SS oder Sbeta-Thalassämie) (oder fünf, wenn die Ergebnisse der ersten drei Patienten nicht reproduzierbar sind) durch eine einzelne Injektion von Plerixafor danach zu bewerten signifikanter Rückgang der HbS-Rate. Eine ausreichende Anzahl gesammelter CD34+-Zellen wird ein entscheidender Faktor für den Erfolg einer möglichen und nachfolgenden autologen Transplantation genetisch veränderter HSC sein; eine Dosis > 3,106 Zellen/kg CD34+ ist notwendig. Mobilisierte und gesammelte Zellen werden für eine mögliche zukünftige Gentherapie oder als nicht behandeltes Ersatztransplantat aufbewahrt.

Diese drei Patienten werden nacheinander eingeschlossen; Eine neue Aufnahme erfolgt nur, wenn bei den an der Studie teilnehmenden Patienten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aufgetreten sind. Die Rekrutierung erfolgt während der Konsultation in der Apherese-Therapieeinheit/Abteilung für Biotherapie des Necker-Enfants-malades-Krankenhauses. Bei Patienten, die aus der Kohorte von Erwachsenen mit Sichelzellenanämie im Krankenhaus Necker-Enfants maladés rekrutiert werden, wird der leitende Prüfer den Patienten in den Wochen vor der Entscheidung, ihn zur Teilnahme an der Forschung vorzuschlagen, in einem Beratungsgespräch gesehen haben. Diese Konsultation stellt im Rahmen dieses Protokolls eine vorherige ärztliche Untersuchung dar.

Vor der Plerixafor-Injektion wird der Patient einem oder mehreren Erythrozytenaustauschmaßnahmen unterzogen, um die HbS-Rate nach der Transfusion auf weniger als 30 % und möglichst etwa 15 % zu senken. Wenn der Patient mit Hydroxyharnstoff behandelt wird, wird die Behandlung 3 Monate vor der Entnahme peripherer HSC abgebrochen und durch eine Austauschtransfusion im Rhythmus von einmal pro Monat ersetzt.

Wenn der Patient nicht mit Hydroxyharnstoff behandelt wird, erhält er im Laufe des Monats vor der Entnahme peripherer HSC nur zwei oder drei Austauschtransfusionen.

Die Behandlung mit Plerixafor wird auf der Intensivstation für Erwachsene des Necker-Enfants malades-Krankenhauses durchgeführt. Er/Sie wird unter Beobachtung stehen und eine Sauerstofftherapie und Hyperhydratation (physiologische Kochsalzlösung pro Tag) erhalten. Sein Ionogramm und seine Phosphatämie werden überwacht. Die Verfahren der Mobilisierung und Sammlung durch Apherese peripherer HSC werden vom hämatologischen Arzt und einer spezialisierten Krankenschwester durchgeführt. Die Sammlung des HSC erfolgt in der Apheresis Therapeutic Unit. Ein Mitglied des LTCG-Teams wird die Proben auf der Intensivstation abholen und für den Transport ins Labor zur möglichen Transformation sorgen. Der Patient bleibt nach der Entnahme peripherer HSC unter den gleichen Behandlungs- und Überwachungsbedingungen (Umfang, Sauerstoff, Hyperhydratation) im Krankenhaus, bis die Anzahl der weißen Blutkörperchen unter 10x10^9/l bleibt oder ein neues Einkommen auf ihrer Zählbasis erreicht wird. Die Entnahme durch HSB und die damit verbundene Krankenhauseinweisung erfolgen gemäß dem JACIE-Programm (Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT) und den nachfolgenden Standardarbeitsanweisungen, die sowohl in der klinischen Abteilung als auch im Labor für Zell- und Gentherapie (LTCG) der Abteilung für Biotherapie gelten.

Die Abgabe der Behandlung erfolgt durch die Internal Use Pharmacy (PUI) des Krankenhauses Necker-Enfants malades. Spezifische Plerixafor-Rezepte aus der Studie werden den Prüfärzten zur Verfügung gestellt.

Für diese Studie sind insgesamt 15 Besuche für Patienten mit Hydroxyharnstoff beim Screening und 12 Besuche für Patienten ohne Hydroxyharnstoff (einschließlich Abschlussbesuch) geplant. Die Gesamtstudiendauer beträgt 24 Monate, die Einschlussdauer 14 Monate.

Die für die Analyse der Studie erforderlichen Daten werden in einem Fallberichtsformular in Papierform gemeldet.