普乐沙福对镰状细胞患者动员外周造血干细胞的耐受性评估 (DrepaMob)

镰状细胞病是一种遗传性疾病，由 β-珠蛋白基因编码区的点突变引起，结果产生异常（β-珠蛋白）。 该突变负责脱氧 HbS 链的聚合。 聚合物使红细胞 (RBC) 变硬并改变其形状，并导致膜的结构损伤，从而改变 RBC 的流变学特性并改变微循环的血流。 所有这些变化的两个最终结果是血管内溶血和血管闭塞事件的发生。 同种异体造血干细胞 (HSC) 移植是治疗这些患者的唯一方法，但其中只有 25% 的患者有 HLA 基因相同的家族供体。 在没有兼容供体的情况下，模型自体移植基因治疗可能是一种有效的替代方法。 然而，用于治愈镰状细胞病的基因疗法需要最佳数量的转基因 HSC 来重新注射患者。 与 β-地中海贫血患者相反，镰状细胞患者的外周血中 G-CSF 等生长因子动员 HSC 可引发血管闭塞危象。

plerixafor 起效非常快。 在健康志愿者的药效学研究中，在普乐沙福给药后 6 至 9 小时观察到 CD34 + 细胞的动员峰。 每天注射 1 至 2 天应该足以实现最佳收集（与动员 G-CSF 中的 HSC 所需的 5-6 天不同，用作唯一的生长因子）。 理论上，暴露于风险的持续时间因此缩短。

我们建议进行药物测试 - I/II 期试验 - 单中心 - 非比较 - 非随机 - 不受控制 - 开放。

在本方案中，我们建议通过单次注射 plerixafor 评估三名主要镰状细胞患者（SS 或 Sbeta 地中海贫血）（或五名，如果前 3 名患者的结果不可重现）外周 HSC 动员的安全性和有效性HbS 率显着降低。 收集到足够数量的 CD34 + 细胞将是可能的和随后的转基因 HSC 自体移植成功的关键点；剂量 > 3.106 个细胞/kg CD34 + 是必要的。 动员和收集的细胞将被储存起来用于未来可能的基因治疗或作为未处理的备用移植物。

这三名患者将依次纳入；只有在参与试验的患者中没有发生严重不良事件时，才会进行新的纳入。 招募将在 Necker-Enfants Malades 医院的单采血液分离治疗室/生物治疗部咨询期间进行。 患者是从 Necker-Enfants Malades 医院的镰状细胞病成人队列中招募的，主要研究者将在决定建议他参加研究之前的几周内看到患者进行咨询。 该咨询将构成本协议框架内的事先体检。

在注射普乐沙福之前，患者将接受一项或多项红细胞交换令，以将输血后 HbS 率降至 30% 以下，如果可能，则降至 15% 左右。 如果患者正在接受羟基脲治疗，则在收集外周 HSC 前 3 个月停止治疗，并以每月一次的节奏换血替代。

如果患者未接受羟基脲治疗，则在收集外周 HSC 之前的一个月内，他将仅进行 2 或 3 次换血。

plerixafor 治疗将在 Necker - Enfants malades 医院的成人重症监护室进行。 他/她将在范围内，将接受氧疗和过度水化（每天生理盐水）；他/她的离子图和磷酸盐血症将被监测。 单采外周HSC的动员和收集程序将由血液科医生和专科护士执行。 HSC 的收集将在 Apheresis Therapeutic Unit 中进行。 LTCG 团队的一名成员将在重症监护室取回样本，并将样本运送到实验室进行可能的转化。 在相同的治疗和监测条件（范围、氧气、过度水合）下收集外周 HSC 后，患者将继续住院，直到白细胞数量保持低于 10x10^9 / L 或计数基数的新收入。 HSB 的收集和相关住院治疗将根据 JACIE（ISCT-EBMT 联合认证委员会）计划和随后在生物治疗系临床单位和细胞与基因治疗实验室（LTCG）实施的标准操作程序进行。

治疗的分配将由 Necker-Enfants malades 医院的内部使用药房 (PUI) 执行。 该研究中普乐沙福的具体处方将提供给研究人员。

本试验计划对筛选时使用羟基脲的患者进行 15 次就诊，对没有使用羟基脲的患者进行 12 次（包括最后一次就诊）。 总研究持续时间为 24 个月，纳入持续时间为 14 个月。

研究分析所需的数据将以纸质病例报告表的形式报告。