Ocena tolerancji mobilizacji obwodowych krwiotwórczych komórek macierzystych przez pleryksafor u pacjentów z anemią sierpowatokrwinkową (DrepaMob)

Anemia sierpowatokrwinkowa jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacją punktową w regionie kodującym genu beta-globiny, której konsekwencją jest produkcja nieprawidłowej (beta-globiny). Ta mutacja jest odpowiedzialna za polimeryzację odtlenionych łańcuchów HbS. Polimery usztywniają krwinki czerwone (RBC), zmieniają ich kształty i są odpowiedzialne za uszkodzenia strukturalne błony, zmieniając właściwości reologiczne krwinek czerwonych i zmieniając przepływ krwi w mikrokrążeniu. Dwoma ostatecznymi konsekwencjami wszystkich tych zmian są hemoliza wewnątrznaczyniowa i występowanie epizodów zarostu naczyń. Przeszczep allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) jest jedyną metodą leczenia tych pacjentów, ale tylko 25% z nich ma dawcę rodzinnego identycznego z HLA. W przypadku braku zgodnego dawcy, terapia genowa z autoprzeszczepem modelowym może być ważną alternatywą. Jednak terapia genowa do leczniczego leczenia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej wymaga optymalnej liczby genetycznie zmodyfikowanych HSC do ponownego wstrzyknięcia pacjentowi. W przeciwieństwie do pacjentów z beta-talasemią, mobilizacja HSC we krwi obwodowej przez czynniki wzrostu, takie jak G-CSF, u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową może wywołać kryzys naczynioruchowy.

Początek działania pleryksaforu jest bardzo szybki. W badaniach farmakodynamicznych u zdrowych ochotników szczyt mobilizacji komórek CD34+ obserwowano między 6 a 9 godziną po podaniu pleryksaforu. Jedno wstrzyknięcie dziennie przez 1 do 2 dni powinno wystarczyć do uzyskania optymalnego pobrania (w przeciwieństwie do 5-6 dni wymaganych do mobilizacji HSC w G-CSF stosowanym jako jedyny czynnik wzrostu). W ten sposób teoretycznie skraca się czas trwania narażenia na ryzyko.

Proponujemy test narkotykowy - Badanie fazy I/II - jednoośrodkowe - nieporównawcze - nierandomizowane - niekontrolowane - Otwarte.

W tym protokole proponujemy ocenę bezpieczeństwa i skuteczności obwodowej mobilizacji HSC u trzech głównych pacjentów z anemią sierpowatokrwinkową (SS lub talasemia Sbeta) (lub pięciu, jeśli wyniki pierwszych 3 pacjentów nie są powtarzalne) przez pojedyncze wstrzyknięcie pleryksaforu po znaczny spadek wskaźnika HbS. Odpowiednia liczba zebranych komórek CD34+ będzie miała kluczowe znaczenie dla powodzenia ewentualnego i późniejszego autologicznego przeszczepu genetycznie zmodyfikowanych HSC; konieczna jest dawka > 3,106 komórek/kg CD34+. Zmobilizowane i pobrane komórki będą przechowywane do ewentualnej przyszłej terapii genowej lub jako nieobrobiony przeszczep zapasowy.

Tych trzech pacjentów zostanie włączonych kolejno; nowe włączenie nastąpi tylko wtedy, gdy u pacjentów biorących udział w badaniu nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane. Rekrutacja odbędzie się podczas konsultacji w Oddziale Terapeutycznym Aferezy / Zakładzie Bioterapii Szpitala Necker-Enfants Malades. Pacjenci rekrutowani z kohorty dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w szpitalu Necker-Enfants Malades, główny badacz spotka się z pacjentem na konsultacji w tygodniach poprzedzających decyzję o zaproponowaniu mu udziału w badaniu. Konsultacja ta będzie stanowić w ramach niniejszego protokołu uprzednie badanie lekarskie.

Przed wstrzyknięciem pleryksasu pacjent zostanie poddany jednemu lub kilku zabiegom wymiany krwinek czerwonych w celu zmniejszenia potransfuzyjnego wskaźnika HbS do mniej niż 30%, a jeśli to możliwe do około 15%. Jeśli pacjent jest w trakcie leczenia hydroksymocznikiem, zostanie on odstawiony na 3 miesiące przed pobraniem HSC obwodowego i zastąpiony transfuzją wymienną w rytmie raz w miesiącu.

Jeśli pacjent nie jest leczony hydroksymocznikiem, będzie miał tylko 2 lub 3 transfuzje wymienne w ciągu miesiąca poprzedzającego pobranie obwodowych HSC.

Leczenie pleriksaforem będzie prowadzone na oddziale intensywnej terapii dorosłych szpitala Necker – Enfants malades. On / Ona będzie pod kontrolą, otrzyma tlenoterapię i hiperhydratację (fizjologiczna sól fizjologiczna dziennie); jego/jej jonogram i fosfatemia będą monitorowane. Procedury mobilizacji i pobrania przez aferezę obwodowych HSC będą wykonywane przez lekarza hematologa i pielęgniarkę specjalistyczną. Pobranie HSC zostanie wykonane w Oddziale Terapeutycznym Aferezy. Członek zespołu LTCG będzie pobierał próbki na oddziale intensywnej terapii i zapewni ich transport do laboratorium w celu ewentualnej transformacji. Pacjent pozostanie w szpitalu po pobraniu krwinek obwodowych w tych samych warunkach leczenia i monitorowania (zakres, dotlenienie, przewodnienie) do momentu, gdy liczba białych krwinek pozostanie niższa niż 10x10^9/L lub nowy dochód w ich podstawowej liczbie. Pobranie HSB i związana z nim hospitalizacja będą prowadzone zgodnie z programem JACIE (Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT) i kolejnymi Standardowymi Procedurami Operacyjnymi obowiązującymi zarówno w Oddziale Klinicznym, jak i Laboratorium Terapii Komórkowej i Genowej (LTCG) Zakładu Bioterapii.

Dyspensa na leczenie zostanie przeprowadzona przez aptekę użytku wewnętrznego (PUI) szpitala Necker-Enfants malades. Specyficzne recepty na pleryksafor z badania zostaną udostępnione badaczom.

W tym badaniu zaplanowano łącznie 15 wizyt dla pacjentów z hydroksymocznikiem podczas badań przesiewowych i 12 wizyt dla pacjentów bez hydroksymocznika (w tym wizyta końcowa). Całkowity czas trwania badania wynosi 24 miesiące, czas włączenia wynosi 14 miesięcy.

Dane wymagane do analizy badania zostaną przedstawione w papierowych formularzach opisów przypadków.