Evaluación de la tolerancia de plerixafor a la movilización de células madre hematopoyéticas periféricas en pacientes con anemia falciforme (DrepaMob)

La enfermedad de células falciformes es un trastorno genético causado por una mutación puntual en la región codificante del gen de la beta-globina con la consecuencia de la producción de una (betas-globina) anormal. Esta mutación es responsable de la polimerización de las cadenas de HbS desoxigenadas. Los polímeros hacen que los glóbulos rojos (RBC) se vuelvan rígidos, cambien su forma y sean responsables de lesiones estructurales de la membrana, alterando las propiedades reológicas de los RBC y alterando el flujo sanguíneo de la microcirculación. Las dos últimas consecuencias de todos estos cambios son la hemólisis intravascular y la aparición de episodios vasooclusivos. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSC) es el único tratamiento curativo para estos pacientes, pero solo el 25% de ellos tienen un donante familiar genoidéntico HLA. En ausencia de un donante compatible, la terapia génica con autoinjerto modelo podría ser una alternativa válida. Sin embargo, la terapia génica para el tratamiento curativo de la enfermedad de células falciformes requiere un número óptimo de HSC modificadas genéticamente para reinyectar al paciente. A diferencia de los pacientes con talasemia beta, la movilización de HSC en sangre periférica por factores de crecimiento como el G-CSF en pacientes con células falciformes puede desencadenar una crisis vasooclusiva.

El inicio de acción de plerixafor es muy rápido. En estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos, se observó un pico de movilización de células CD34+ entre 6 y 9 horas después de la administración de plerixafor. Una inyección por día durante 1 a 2 días debería ser suficiente para lograr una recolección óptima (a diferencia de los 5 a 6 días necesarios para la movilización de HSC en G-CSF utilizado como único factor de crecimiento). La duración de la exposición al riesgo se reduce así teóricamente.

Proponemos una prueba de drogas - Ensayo de fase I/II - monocéntrico - no comparativo - no aleatorizado - no controlado - Abierto.

En este protocolo, proponemos evaluar la seguridad y eficacia de la movilización de HSC periférica en tres pacientes con anemia drepanocítica (SS o Sbeta talasemia) (o cinco, si los resultados de los primeros 3 pacientes no son reproducibles) mediante una sola inyección de plerixafor después disminución significativa de la tasa de HbS. Un número adecuado de células CD34+ recogidas será un punto clave en el éxito del posible y posterior injerto autólogo de HSC modificadas genéticamente; es necesaria una dosis > 3.106 células/kg CD34+. Las células movilizadas y recolectadas se almacenarán para una posible terapia génica futura o como injerto de respaldo no manipulado.

Estos tres pacientes se incluirán secuencialmente; la nueva inclusión tendrá lugar solo si no se han producido eventos adversos graves en los pacientes que participan en el ensayo. La contratación se realizará durante la consulta en la Unidad Terapéutica de Aféresis / Departamento de Bioterapia del Hospital Necker-Enfants Malades. Pacientes reclutados de la cohorte de adultos con enfermedad de células falciformes del Hospital Necker-Enfants Malades, el investigador principal habrá visto al paciente en consulta en las semanas anteriores a la decisión de proponerlo para participar en la investigación. Esta consulta constituirá en el marco de este protocolo, reconocimiento médico previo.

Antes de la inyección de plerixafor, se someterá al paciente a una o más órdenes de intercambio de glóbulos rojos para reducir la tasa de HbS postransfusión a menos del 30 % y, si es posible, alrededor del 15 %. Si el paciente está en tratamiento con hidroxiurea, se suspenderá 3 meses antes de la recogida de HSC periférica y se sustituirá por exanguinotransfusión a ritmo de una vez al mes.

Si el paciente no está en tratamiento con hidroxiurea, tendrá sólo 2 o 3 exanguinotransfusiones durante el mes previo a la recogida de las HSC periféricas.

El tratamiento con plerixafor se administrará en la Unidad de Cuidados Intensivos de Adultos del Hospital Necker - Enfants malades. Estará bajo alcance, recibirá oxigenoterapia e hiperhidratación (suero fisiológico por día); se controlará su ionograma y fosfatemia. Los procedimientos de movilización y recogida por aféresis de HSC periférica serán realizados por el médico hematólogo y una enfermera especialista. La recogida de HSC se realizará en la Unidad Terapéutica de Aféresis. Un miembro del equipo de LTCG recuperará las muestras en cuidados intensivos y se encargará de su transporte al laboratorio para su posible transformación. El paciente permanecerá hospitalizado tras la recogida de HSC periféricas en las mismas condiciones de tratamiento y seguimiento (alcance, oxígeno, hiperhidratación) hasta que el número de Glóbulos Blancos quede por debajo de 10x10^9/L o nuevo ingreso en su base de recuento. La recolección de HSB y la hospitalización relacionada se realizarán de acuerdo con el programa JACIE (Comité Conjunto de Acreditación de ISCT-EBMT) y los Procedimientos Operativos Estándar posteriores vigentes tanto en la Unidad Clínica como en el Laboratorio de Terapia Celular y Génica (LTCG) del Departamento de Bioterapia.

La dispensación del tratamiento será realizada por la Farmacia de Uso Interno (PUI) del Hospital Necker-Enfants malades. Las prescripciones específicas de plerixafor del estudio se pondrán a disposición de los investigadores.

Para este ensayo se programaron un total de 15 visitas para pacientes con hidroxiurea en la selección y 12 visitas para pacientes sin hidroxiurea (incluida la visita final). La duración total del estudio es de 24 meses, la duración de la inclusión es de 14 meses.

Los datos requeridos para el análisis del estudio se reportarán en un formulario de reporte de caso en papel.