Vurdering av toleranse for mobiliserende perifere hematopoietiske stamceller av Plerixafor hos sigdcellepasienter (DrepaMob)

Sigdcellesykdom er en genetisk lidelse forårsaket av en punktmutasjon i den kodende regionen til genet til beta-globin med den konsekvens produksjonen av et unormalt (betas-globin). Denne mutasjonen er ansvarlig for polymeriseringen av deoksygenerte HbS-kjeder. Polymerer gjør røde blodlegemer (RBC) stive, og endrer deres former og er ansvarlige for strukturelle lesjoner i membranen, endrer de reologiske egenskapene til RBC og endrer blodstrømmen i mikrosirkulasjonen. De to ytterste konsekvensene av alle disse endringene er intravaskulær hemolyse og forekomsten av vaso-okklusive episoder. Allogen hematopoietiske stamceller (HSC) transplantasjon er den eneste kurative behandlingen for disse pasientene, men bare 25 % av dem har en HLA-genoidentisk familiedonor. I fravær av en kompatibel donor kan genterapi med modell autograft være et gyldig alternativ. Genterapi for kurativ behandling av sigdcellesykdom krever imidlertid et optimalt antall genmodifiserte HSC for å reinjisere pasienten. I motsetning til beta-thalassemipasienter, kan mobilisering av HSC i perifert blod av vekstfaktorer som G-CSF hos pasienter med sigdcelle utløse en vaso-okklusiv krise.

Virkningen av plerixafor begynner veldig raskt. I farmakodynamiske studier på friske frivillige ble mobiliseringstopp av CD34+-celler observert mellom 6 og 9 timer etter administrering av plerixafor. En injeksjon per dag i 1 til 2 dager bør være tilstrekkelig for å oppnå en optimal samling (i motsetning til de 5-6 dagene som kreves for mobilisering av HSC i G-CSF brukt som eneste vekstfaktor). Varigheten av eksponering for risiko reduseres dermed teoretisk.

Vi foreslår en medikamenttest - Fase I/II studie - monosenter - ikke-komparativ - ikke randomisert - ukontrollert - Åpen.

I denne protokollen foreslår vi å vurdere sikkerheten og effekten av perifer HSC-mobilisering hos tre store sigdcellepasienter (SS eller Sbeta-thalassemi) (eller fem, hvis resultatene fra de første 3 pasientene ikke er reproduserbare) ved en enkelt injeksjon av plerixafor etter betydelig reduksjon av HbS-frekvensen. Tilstrekkelig antall CD34+-celler som samles inn vil være et nøkkelpunkt for suksessen til mulig og påfølgende autolog transplantasjon av genetisk modifisert HSC; en dose> 3,106 celler / kg CD34 + er nødvendig. Mobiliserte og innsamlede celler vil bli lagret for en mulig fremtidig genterapi eller som ikke håndtert backupgraft.

Disse tre pasientene vil bli inkludert sekvensielt; ny inkludering vil kun finne sted dersom ingen alvorlige uønskede hendelser har oppstått hos pasienter som deltok i forsøket. Rekruttering vil finne sted under konsultasjonen i Afereseterapeutisk enhet/avdeling for bioterapi ved Necker-Enfants Malades sykehus. Pasienter som rekrutteres fra kohorten av voksne med sigdcellesykdom ved sykehuset Necker-Enfants Malades, vil hovedetterforskeren ha sett pasienten i konsultasjon i ukene før beslutningen om å foreslå ham å delta i forskning. Denne konsultasjonen vil utgjøre, innenfor rammen av denne protokollen, forutgående medisinsk undersøkelse.

Før plerixafor-injeksjon vil pasienten bli utsatt for én eller flere røde blodlegemer for å redusere HbS-raten etter transfusjon til mindre enn 30 % og om mulig rundt 15 %. Hvis pasienten er under behandling med hydroksyurea, vil den stoppes 3 måneder før innsamling av perifer HSC og erstattes av en utvekslingstransfusjon til rytmen en gang per måned.

Hvis pasienten ikke er under behandling med hydroksyurea, vil han kun ha 2 eller 3 utvekslingstransfusjoner i løpet av måneden før innsamling av perifer HSC.

Behandling med plerixafor vil bli administrert på voksenintensivavdelingen på Necker - Enfants malades sykehus. Han/hun vil være under scope, vil motta oksygenbehandling og hyperhydrering (fysiologisk saltvann per dag); hans/hennes ionogram og fosfatemi vil bli overvåket. Prosedyrene for mobilisering og innsamling ved aferese perifer HSC vil bli utført av hematologlegen og en spesialsykepleier. HSCs samling vil bli laget i Apheresis Therapeutic Unit. Et medlem av LTCG-teamet vil hente prøver på intensivavdelingen og sørge for transport til laboratoriet for mulig transformasjon. Pasienten vil forbli innlagt på sykehus etter innsamling av perifer HSC under samme behandlings- og overvåkingsbetingelser (omfang, oksygen, hyperhydrering) inntil antall hvite blodlegemer forblir lavere enn 10x10^9 / L eller ny inntekt ved tellingen. HSBs innsamling og relaterte sykehusinnleggelse vil bli utført i henhold til JACIE (Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT) program og påfølgende standard operasjonsprosedyrer som gjelder både ved Clinical Unit og Laboratory of Cell and Gen Therapy (LTCG) ved Institutt for bioterapi.

Dispensasjon av behandling vil bli utført av Internal Use Pharmacy (PUI) ved Necker-Enfants malades Hospital. Spesifikke resepter av plerixafor fra studien vil bli gjort tilgjengelig for etterforskerne.

Totalt 15 besøk for pasienter med hydroksyurea ved screening, og 12 besøk for pasienter uten hydroksyurea (inkludert siste besøk) er planlagt for denne studien. Total studietid er 24 måneder, varigheten av inkludering er 14 måneder.

Dataene som kreves for analysen av studien vil bli rapportert i et papir case rapportskjemaer.