Évaluation de la tolérance de la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques périphériques par le plérixafor chez les patients drépanocytaires (DrepaMob)

La drépanocytose est une maladie génétique causée par une mutation ponctuelle dans la région codante du gène de la bêta-globine avec pour conséquence la production d'une anomalie (bêtas-globine). Cette mutation est responsable de la polymérisation des chaînes HbS désoxygénées. Les polymères rigidifient les globules rouges (RBC), modifient leurs formes et sont responsables de lésions structurelles de la membrane, altérant les propriétés rhéologiques des GR et altérant le flux sanguin de la microcirculation. Les deux conséquences ultimes de toutes ces modifications sont l'hémolyse intravasculaire et la survenue d'épisodes vaso-occlusifs. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est le seul traitement curatif pour ces patients, mais seuls 25 % d'entre eux ont un donneur familial HLA-géno-identique. En l'absence de donneur compatible, la thérapie génique avec autogreffe modèle pourrait être une alternative valable. Cependant, la thérapie génique pour le traitement curatif de la drépanocytose nécessite un nombre optimal de CSH génétiquement modifiées à réinjecter au patient. Contrairement aux patients bêta-thalassémiques, la mobilisation des CSH dans le sang périphérique par des facteurs de croissance tels que le G-CSF chez les patients drépanocytaires peut déclencher une crise vaso-occlusive.

Le début d'action du plerixafor est très rapide. Dans des études pharmacodynamiques chez des volontaires sains, un pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration de plérixafor. Une injection par jour pendant 1 à 2 jours devrait suffire pour obtenir une collecte optimale (contrairement aux 5-6 jours nécessaires à la mobilisation des CSH dans le G-CSF utilisé comme seul facteur de croissance). La durée d'exposition au risque s'en trouve théoriquement réduite.

Nous proposons un test médicamenteux - Essai de phase I/II - monocentrique - non comparatif - non randomisé - non contrôlé - Ouvert.

Dans ce protocole, nous proposons d'évaluer la sécurité et l'efficacité de la mobilisation périphérique des CSH chez trois patients drépanocytaires majeurs (SS ou Sbeta thalassémie) (ou cinq, si les résultats des 3 premiers patients ne sont pas reproductibles) par une seule injection de plerixafor après diminution significative du taux d'HbS. Un nombre adéquat de cellules CD34 + collectées sera un point clé dans la réussite d'une éventuelle greffe autologue ultérieure de CSH génétiquement modifiées ; une dose > 3.106 cellules/kg de CD34+ est nécessaire. Les cellules mobilisées et collectées seront stockées pour une éventuelle future thérapie génique ou comme greffon de secours non manipulé.

Ces trois patients seront inclus séquentiellement ; une nouvelle inclusion n'aura lieu que si aucun événement indésirable grave n'est survenu chez les patients participant à l'essai. Le recrutement se fera lors de la consultation en Unité Thérapeutique d'Aphérèse / Service de Biothérapie à l'Hôpital Necker-Enfants Malades. Patients étant recrutés dans la cohorte d'adultes drépanocytaires de l'Hôpital Necker-Enfants Malades, l'investigateur principal aura vu le patient en consultation dans les semaines précédant la décision de lui proposer de participer à la recherche. Cette consultation constituera dans le cadre du présent protocole, un examen médical préalable.

Avant l'injection de plerixafor, le patient sera soumis à une ou plusieurs ordonnances d'échange de globules rouges afin de réduire le taux d'HbS post-transfusionnel à moins de 30% et si possible autour de 15%. Si le patient est sous traitement par hydroxyurée, celui-ci sera arrêté 3 mois avant le prélèvement des CSH périphériques et remplacé par une exsanguinotransfusion au rythme d'une fois par mois.

Si le patient n'est pas sous traitement par hydroxyurée, il n'aura que 2 ou 3 exsanguinotransfusions dans le mois avant de prélever des CSH périphériques.

Le traitement par plerixafor sera administré dans l'unité de soins intensifs adultes de l'hôpital Necker - Enfants malades. Il/Elle sera sous surveillance, recevra une oxygénothérapie et une hyperhydratation (solution saline physiologique par jour); son ionogramme et sa phosphatémie seront surveillés. Les gestes de mobilisation et de prélèvement par aphérèse des CSH périphériques seront réalisés par le médecin hématologue et une infirmière spécialisée. Le prélèvement du CSS sera effectué dans l'Unité Thérapeutique d'Aphérèse. Un membre de l'équipe du LTCG récupérera les échantillons en réanimation et assurera leur transport au laboratoire pour une éventuelle transformation. Le patient restera hospitalisé après prélèvement des CSH périphériques dans les mêmes conditions de traitement et de surveillance (scope, oxygène, hyperhydratation) jusqu'à ce que le nombre de Globules Blancs reste inférieur à 10x10^9/L ou de nouveaux revenus à leur base de numération. La collecte de HSB et l'hospitalisation associée seront effectuées conformément au programme JACIE (Comité d'accréditation conjoint de l'ISCT-EBMT) et aux procédures opérationnelles standard ultérieures en vigueur à la fois à l'unité clinique et au laboratoire de thérapie cellulaire et génique (LTCG) du département de biothérapie.

La dispensation des soins sera effectuée par la Pharmacie à Usage Interne (PUI) de l'Hôpital Necker-Enfants malades. Des prescriptions spécifiques de plerixafor issues de l'étude seront mises à disposition des investigateurs.

Un total de 15 visites pour les patients avec hydroxyurée lors de la sélection et 12 visites pour les patients sans hydroxyurée (y compris la dernière visite) sont prévues pour cet essai. La durée totale de l'étude est de 24 mois, la durée d'inclusion est de 14 mois.

Les données nécessaires à l'analyse de l'étude seront rapportées dans un formulaire papier de rapport de cas.