Vurdering af tolerance for mobiliserende perifere hæmatopoietiske stamceller af Plerixafor hos seglcellepatienter (DrepaMob)

Seglcellesygdom er en genetisk lidelse forårsaget af en punktmutation i den kodende region af genet af beta-globin med den konsekvens, at der produceres et abnormt (betas-globin). Denne mutation er ansvarlig for polymeriseringen af ​​deoxygenerede HbS-kæder. Polymerer gør røde blodlegemer (RBC) stive og ændrer deres former og er ansvarlige for strukturelle læsioner af membranen, ændrer de rheologiske egenskaber af RBC og ændrer blodgennemstrømningen af ​​mikrocirkulationen. De to ultimative konsekvenser af alle disse ændringer er intravaskulær hæmolyse og forekomsten af ​​vaso-okklusive episoder. Allogene hæmatopoietiske stamceller (HSC) transplantation er den eneste helbredende behandling for disse patienter, men kun 25% af dem har en HLA-genoidentisk familiedonor. I mangel af en kompatibel donor kunne genterapi med model autograft være et gyldigt alternativ. Genterapi til helbredende behandling af seglcellesygdom kræver dog et optimalt antal genetisk modificeret HSC for at reinjicere patienten. I modsætning til patienter med beta-thalassæmi kan mobiliseringen af ​​HSC i perifert blod af vækstfaktorer såsom G-CSF hos patienter med seglcelle udløse en vaso-okklusiv krise.

Plerixafors virkning indtræder meget hurtigt. I farmakodynamiske undersøgelser med raske frivillige blev mobiliseringstoppen for CD34+-celler observeret mellem 6 og 9 timer efter administration af plerixafor. En injektion om dagen i 1 til 2 dage burde være tilstrækkeligt til at opnå en optimal opsamling (i modsætning til de 5-6 dage, der kræves til mobilisering af HSC i G-CSF, der bruges som den eneste vækstfaktor). Derved reduceres varigheden af ​​risikoen teoretisk.

Vi foreslår en lægemiddeltest - Fase I/II forsøg - monocenter- ikke-komparativ - ikke randomiseret - ukontrolleret - Åben.

I denne protokol foreslår vi at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​perifer HSC-mobilisering i tre større seglcellepatienter (SS eller Sbeta-thalassæmi) (eller fem, hvis resultaterne fra de første 3 patienter ikke er reproducerbare) ved en enkelt injektion af plerixafor efter markant fald i HbS rate. Et tilstrækkeligt antal CD34+-celler indsamlet vil være et nøglepunkt i succesen med mulig og efterfølgende autolog graft af genetisk modificeret HSC; en dosis > 3,106 celler / kg CD34+ er nødvendig. Mobiliserede og indsamlede celler vil blive opbevaret til en eventuel fremtidig genterapi eller som ikke håndteret backupgraft.

Disse tre patienter vil blive inkluderet sekventielt; ny inklusion vil kun finde sted, hvis der ikke er indtruffet alvorlige bivirkninger hos patienter, der deltog i forsøget. Rekruttering vil finde sted under konsultationen i Aferese Terapeutisk Afdeling / Bioterapiafdeling på Necker-Enfants Malades Hospital. Patienter, der rekrutteres fra kohorten af ​​voksne med seglcellesygdom på Hospitalet Necker-Enfants Malades, vil hovedforskeren have set patienten i konsultation i ugerne forud for beslutningen om at foreslå ham at deltage i forskning. Denne konsultation vil inden for rammerne af denne protokol udgøre forudgående lægeundersøgelse.

Før plerixafor-injektion vil patienten blive udsat for en eller flere udskiftningsordre for røde blodlegemer for at reducere HbS-raten efter transfusion til mindre end 30 % og om muligt omkring 15 %. Hvis patienten er under behandling med hydroxyurinstof, vil den blive stoppet 3 måneder før opsamling af perifer HSC og erstattet af en udvekslingstransfusion til rytmen en gang om måneden.

Hvis patienten ikke er under behandling med hydroxyurinstof, vil han kun have 2 eller 3 udvekslingstransfusioner i løbet af måneden før opsamling af perifer HSC.

Behandling med plerixafor vil blive givet på Intensivafdelingen for voksne på Necker - Enfants malades Hospital. Han/hun vil være under scope, vil modtage iltbehandling og hyperhydrering (fysiologisk saltvand pr. dag); hans/hendes ionogram og fosfatæmi vil blive overvåget. Procedurerne for mobilisering og indsamling ved aferese perifer HSC vil blive udført af hæmatologen læge og en specialsygeplejerske. HSC's samling vil blive lavet i Apheresis Therapeutic Unit. Et medlem af LTCG-teamet vil hente prøver på intensiv pleje og sørge for deres transport til laboratoriet for eventuel transformation. Patienten vil forblive indlagt efter indsamling af perifer HSC under samme behandlings- og overvågningsbetingelser (omfang, oxygen, hyperhydrering), indtil antallet af hvide blodlegemer forbliver lavere end 10x10^9/L eller ny indkomst ved deres optælling. HSB's indsamling og relaterede hospitalsindlæggelse vil blive udført i overensstemmelse med JACIE (Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT) program og efterfølgende standard operationelle procedurer, der er gældende både på Clinical Unit og Laboratory of Cell and Gen Therapy (LTCG) på Institut for Bioterapi.

Dispensationen af ​​behandlingen vil blive udført af Internal Use Pharmacy (PUI) på Necker-Enfants malades Hospital. Specifikke ordinationer af plerixafor fra undersøgelsen vil blive stillet til rådighed for efterforskerne.

I alt 15 besøg for patienter med hydroxyurinstof ved screening og 12 besøg til patienter uden hydroxyurinstof (inklusive sidste besøg) er planlagt til dette forsøg. Den samlede undersøgelsesvarighed er 24 måneder, varigheden af ​​inklusion er 14 måneder.

De data, der kræves til analysen af ​​undersøgelsen, vil blive rapporteret i en papir-caserapport.