Pleriksaforin suorittama perifeeristen hematopoieettisten kantasolujen mobilisoinnin sietokyvyn arviointi sirppisolupotilailla (DrepaMob)

Sirppisolusairaus on geneettinen sairaus, jonka aiheuttaa beetaglobiinin geeniä koodaavan alueen pistemutaatio, jonka seurauksena syntyy epänormaalin (beeta-globiinin) tuotanto. Tämä mutaatio on vastuussa hapettomien HbS-ketjujen polymeroinnista. Polymeerit tekevät punasoluista (RBC) jäykkiä, muuttavat niiden muotoa ja ovat vastuussa kalvon rakenteellisista vaurioista, muuttaen punasolujen reologisia ominaisuuksia ja muuttaen mikroverenkiertoa. Kaikkien näiden muutosten kaksi lopullista seurausta ovat intravaskulaarinen hemolyysi ja vaso-okklusiivisten jaksojen esiintyminen. Allogeenisten hematopoieettisten kantasolujen (HSC) siirto on näiden potilaiden ainoa parantava hoitomuoto, mutta vain 25 prosentilla heistä on HLA-genodenttinen perheen luovuttaja. Yhteensopivan luovuttajan puuttuessa geeniterapia malliautosiirteen avulla voisi olla pätevä vaihtoehto. Geeniterapia sirppisolusairauden parantavassa hoidossa vaatii kuitenkin optimaalisen määrän geneettisesti muunnettuja HSC:itä potilaan uudelleeninjektioon. Toisin kuin beetatalassemiapotilailla, HSC:n mobilisaatio perifeerisessä veressä kasvutekijöiden, kuten G-CSF:n, vaikutuksesta sirppisolupotilailla voi laukaista vaso-okklusiivisen kriisin.

Pleriksaforin vaikutus alkaa hyvin nopeasti. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä farmakodynaamisissa tutkimuksissa CD34+-solujen mobilisaatiohuippu havaittiin 6–9 tunnin kuluttua pleriksaforin annon jälkeen. Yksi injektio päivässä 1-2 päivän ajan pitäisi riittää optimaalisen keräyksen saavuttamiseksi (toisin kuin 5-6 päivää, joka vaaditaan HSC:n mobilisoitumiseen G-CSF:ssä, jota käytetään ainoana kasvutekijänä). Riskille altistumisen kesto lyhenee siten teoreettisesti.

Ehdotamme huumetestiä - Vaiheen I/II tutkimus - yksikeskus - ei-vertaileva - ei satunnaistettu - kontrolloimaton - Avoin.

Tässä protokollassa ehdotamme perifeerisen HSC-mobilisaation turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimista kolmella suurella sirppisolupotilaalla (SS- tai Sbeta-talassemia) (tai viidellä, jos kolmen ensimmäisen potilaan tulokset eivät ole toistettavissa) yhdellä pleriksafori-injektiolla HbS-arvon merkittävä lasku. Kerättyjen CD34+-solujen riittävä määrä on avaintekijä mahdollisen ja myöhemmän geneettisesti muunnetun HSC:n autologisen siirteen onnistumisessa; annos > 3,106 solua / kg CD34+ on välttämätön. Mobilisoidut ja kerätyt solut varastoidaan mahdollista tulevaa geeniterapiaa varten tai käsittelemättömänä varmistussiirteenä.

Nämä kolme potilasta otetaan mukaan peräkkäin; uusi sisällyttäminen tapahtuu vain, jos tutkimukseen osallistuvilla potilailla ei ole esiintynyt vakavia haittatapahtumia. Rekrytointi tapahtuu konsultoinnin aikana Necker-Enfants Malades -sairaalan afereesiterapiayksikössä / bioterapian osastolla. Necker-Enfants Maladesin sairaalan sirppisolusairautta sairastavien aikuisten kohortista rekrytoidut potilaat päätutkija on nähnyt potilaan konsultaatiossa viikkoina ennen päätöstä ehdottaa häntä osallistumaan tutkimukseen. Tämä kuuleminen on tämän pöytäkirjan puitteissa edeltävä lääkärintarkastus.

Ennen pleriksaforin injektiota potilaalle tehdään yksi tai useampi punasolujen vaihtomääräys verensiirron jälkeisen HbS-arvon alentamiseksi alle 30 %:iin ja mahdollisuuksien mukaan noin 15 %:iin. Jos potilasta hoidetaan hydroksiurealla, se lopetetaan 3 kuukautta ennen perifeerisen HSC:n keräämistä ja korvataan vaihtosiirrolla kerran kuukaudessa.

Jos potilasta ei hoideta hydroksiurealla, hänelle tehdään vain 2 tai 3 vaihtosiirtoa kuukauden aikana ennen perifeerisen HSC:n keräämistä.

Pleriksaforihoitoa annetaan Necker - Enfants malades -sairaalan aikuisten tehohoitoyksikössä. Hän on tarkastuksen kohteena, saa happihoitoa ja hyperhydraatiota (fysiologinen suolaliuos päivässä); hänen ionogrammia ja fosfatemiaa seurataan. Hematologin lääkäri ja erikoissairaanhoitaja tekevät mobilisoinnin ja keräämisen perifeerisellä afereesi-HSC:llä. HSC:n kokoelma valmistetaan Apheresis Therapeutic Unitissa. LTCG-tiimin jäsen hakee näytteitä tehohoidossa ja toimittaa ne laboratorioon mahdollisen muuntamisen vuoksi. Potilas pysyy sairaalahoidossa perifeerisen HSC:n keräämisen jälkeen samoissa hoito- ja seurantaolosuhteissa (laajuus, happi, hyperhydrataatio), kunnes valkosolujen määrä pysyy alle 10x10^9/l tai uusia tuloja laskentapohjassa. HSB:n keräys ja siihen liittyvä sairaalahoito suoritetaan JACIE-ohjelman (ISCT-EBMT:n yhteinen akkreditointikomitea) ja sitä seuraavien vakiotoimintamenettelyjen mukaisesti, jotka ovat voimassa sekä bioterapian laitoksen kliinisessä yksikössä että solu- ja geeniterapian laboratoriossa (LTCG).

Hoidon jakamisesta vastaa Necker-Enfants Maladesin sairaalan sisäinen apteekki (PUI). Tutkijoiden käyttöön annetaan erityiset tutkimuksesta saadut pleriksaforireseptit.

Tähän tutkimukseen on suunniteltu yhteensä 15 käyntiä hydroksiureapotilaille seulonnassa ja 12 käyntiä potilaille, joilla ei ole hydroksiureaa (mukaan lukien viimeinen käynti). Opintojen kokonaiskesto on 24 kuukautta, inkluusiojakson kesto on 14 kuukautta.

Tutkimuksen analysointiin tarvittavat tiedot raportoidaan paperilla tapausselvityslomakkeissa.