Avaliação da tolerância de mobilização de células-tronco hematopoiéticas periféricas por Plerixafor em pacientes falciformes (DrepaMob)

A doença falciforme é uma doença genética causada por uma mutação pontual na região codificadora do gene da beta-globina com a consequente produção de um anormal (betas-globina). Essa mutação é responsável pela polimerização das cadeias de HbS desoxigenadas. Os polímeros tornam as hemácias (hemácias) rígidas, alteram suas formas e são responsáveis ​​por lesões estruturais da membrana, alterando as propriedades reológicas das hemácias e alterando o fluxo sanguíneo da microcirculação. As duas últimas consequências de todas essas alterações são a hemólise intravascular e a ocorrência de episódios vaso-oclusivos. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSC) é o único tratamento curativo para esses pacientes, mas apenas 25% deles têm um doador familiar HLA-genoidêntico. Na ausência de um doador compatível, a terapia gênica com autoenxerto de modelo pode ser uma alternativa válida. No entanto, a terapia gênica para o tratamento curativo da doença falciforme requer um número ideal de HSC geneticamente modificadas para reinjetar o paciente. Ao contrário dos pacientes com beta-talassemia, a mobilização de HSC no sangue periférico por fatores de crescimento como o G-CSF em pacientes com anemia falciforme pode desencadear uma crise vaso-oclusiva.

O início de ação do plerixafor é muito rápido. Em estudos farmacodinâmicos em voluntários saudáveis, o pico de mobilização de células CD34+ foi observado entre 6 e 9 horas após a administração de plerixafor. Uma injeção por dia durante 1 a 2 dias deve ser suficiente para atingir uma coleta ideal (ao contrário dos 5-6 dias necessários para a mobilização de HSC em G-CSF usado como único fator de crescimento). A duração da exposição ao risco é assim teoricamente reduzida.

Propomos um teste de drogas - Fase I/II - monocêntrico - não comparativo - não randomizado - não controlado - Aberto.

Neste protocolo, propomos avaliar a segurança e a eficácia da mobilização periférica de HSC em três pacientes falciformes graves (SS ou talassemia Sbeta) (ou cinco, se os resultados dos primeiros 3 pacientes não forem reprodutíveis) por uma única injeção de plerixafor após diminuição significativa da taxa de HbS. Quantidade adequada de células CD34+ coletadas será ponto chave no sucesso de possível e posterior enxerto autólogo de HSC geneticamente modificadas; é necessária uma dose > 3.106 cels/kg CD34+. As células mobilizadas e coletadas serão armazenadas para uma possível futura terapia gênica ou como enxerto de backup não manuseado.

Esses três pacientes serão incluídos sequencialmente; nova inclusão ocorrerá apenas se nenhum evento adverso grave tiver ocorrido em pacientes que participaram do estudo. O recrutamento será feito durante a consulta na Unidade Terapêutica de Aférese / Departamento de Bioterapia do Hospital Necker-Enfants Malades. Pacientes recrutados da coorte de adultos com doença falciforme do Hospital Necker-Enfants Malades, o investigador principal terá atendido o paciente em consulta nas semanas anteriores à decisão de propor sua participação na pesquisa. Esta consulta constituirá no âmbito deste protocolo, exame médico prévio.

Antes da injeção de plerixafor, o paciente será submetido a uma ou mais ordens de troca de hemácias para reduzir a taxa de HbS pós-transfusão para menos de 30% e, se possível, em torno de 15%. Se o paciente estiver em tratamento com hidroxiureia, este será interrompido 3 meses antes da coleta de HSC periféricas e substituído por transfusão de troca no ritmo de uma vez por mês.

Se o paciente não estiver em tratamento com hidroxiureia, fará apenas 2 ou 3 transfusões de troca durante o mês anterior à coleta de HSC periféricas.

O tratamento com plerixafor será administrado na Unidade de Terapia Intensiva Adulto do Hospital Necker - Enfants malades. Estará sob escopo, receberá oxigenoterapia e hiperidratação (soro fisiológico por dia); seu ionograma e fosfatemia serão monitorados. Os procedimentos de mobilização e coleta por aférese das CTH periféricas serão realizados pelo médico hematologista e um enfermeiro especialista. A coleta das HSC será feita na Unidade Terapêutica de Aférese. Um membro da equipa do LTCG recolherá as amostras nos cuidados intensivos e providenciará o seu transporte para o laboratório para possível transformação. O paciente permanecerá internado após a coleta das HSC periféricas nas mesmas condições de tratamento e monitoramento (escopo, oxigênio, hiperidratação) até que o número de leucócitos permaneça inferior a 10x10^9/L ou novo rendimento em sua base de contagem. A coleta do HSB e sua internação serão realizadas de acordo com o programa JACIE (Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT) e posteriores Procedimentos Operacionais Padrão vigentes tanto na Unidade Clínica quanto no Laboratório de Terapia Celular e Gênica (LTCG) do Departamento de Bioterapia.

A dispensação do tratamento será realizada pela Farmácia de Uso Interno (PUI) do Hospital Necker-Enfants Malades. Prescrições específicas de plerixafor do estudo serão disponibilizadas aos investigadores.

Um total de 15 visitas para pacientes com hidroxiureia na triagem e 12 visitas para pacientes sem hidroxiureia (incluindo a visita final) estão agendadas para este estudo. A duração total do estudo é de 24 meses, a duração da inclusão é de 14 meses.

Os dados necessários para a análise do estudo serão relatados em formulários de relato de caso em papel.