Beoordeling van de tolerantie van het mobiliseren van perifere hematopoëtische stamcellen door Plerixafor bij sikkelcelpatiënten (DrepaMob)

Sikkelcelziekte is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een puntmutatie in het coderende gebied van het gen van beta-globine met als gevolg de productie van een abnormaal (betas-globine). Deze mutatie is verantwoordelijk voor de polymerisatie van zuurstofarme HbS-ketens. Polymeren maken rode bloedcellen (RBC) stijf, veranderen van vorm en zijn verantwoordelijk voor structurele laesies van het membraan, waardoor de reologische eigenschappen van de RBC veranderen en de bloedstroom van de microcirculatie verandert. De twee uiteindelijke gevolgen van al deze veranderingen zijn intravasculaire hemolyse en het optreden van vaso-occlusieve episodes. Transplantatie van allogene hematopoëtische stamcellen (HSC) is de enige curatieve behandeling voor deze patiënten, maar slechts 25% van hen heeft een HLA-geno-identieke familiedonor. Bij afwezigheid van een compatibele donor zou gentherapie met model autograft een geldig alternatief kunnen zijn. Gentherapie voor de curatieve behandeling van sikkelcelziekte vereist echter een optimaal aantal genetisch gemodificeerde HSC's om de patiënt opnieuw te injecteren. In tegenstelling tot bèta-thalassemiepatiënten kan de mobilisatie van HSC in perifeer bloed door groeifactoren zoals G-CSF bij patiënten met sikkelcelanemie een vaso-occlusieve crisis veroorzaken.

Het begin van de werking van plerixafor is erg snel. In farmacodynamische studies bij gezonde vrijwilligers werd een mobilisatiepiek van CD34+-cellen waargenomen tussen 6 en 9 uur na toediening van plerixafor. Eén injectie per dag gedurende 1 tot 2 dagen zou voldoende moeten zijn om een ​​optimale verzameling te bereiken (in tegenstelling tot de 5-6 dagen die nodig zijn voor mobilisatie van HSC in G-CSF dat wordt gebruikt als de enige groeifactor). De duur van de blootstelling aan risico's wordt daardoor theoretisch verkort.

We stellen een drugstest voor - Fase I/II studie - monocenter - niet-vergelijkend - niet gerandomiseerd - ongecontroleerd - Open.

In dit protocol stellen we voor om de veiligheid en werkzaamheid van perifere HSC-mobilisatie te beoordelen bij drie belangrijke sikkelcelpatiënten (SS- of Sbèta-thalassemie) (of vijf, als de resultaten van de eerste 3 patiënten niet reproduceerbaar zijn) door een enkele injectie met plerixafor na significante daling van het HbS-percentage. Een voldoende aantal verzamelde CD34+-cellen zal een sleutelpunt zijn in het succes van mogelijke en daaropvolgende autologe transplantatie van genetisch gemodificeerde HSC; een dosis > 3.106 cellen/kg CD34+ is noodzakelijk. Gemobiliseerde en verzamelde cellen zullen worden opgeslagen voor een mogelijke toekomstige gentherapie of als niet-behandeld back-uptransplantaat.

Deze drie patiënten zullen achtereenvolgens worden opgenomen; nieuwe opname vindt alleen plaats als er geen ernstige bijwerkingen zijn opgetreden bij patiënten die aan het onderzoek deelnemen. Werving vindt plaats tijdens de raadpleging in de Therapeutische Eenheid Aferese / Afdeling Biotherapie van het Necker-Enfants Malades Ziekenhuis. Patiënten die worden gerekruteerd uit het cohort van volwassenen met sikkelcelziekte in het ziekenhuis Necker-Enfants Malades, zal de hoofdonderzoeker de patiënt in overleg hebben gezien in de weken voorafgaand aan de beslissing om hem voor te stellen deel te nemen aan onderzoek. Dit consult vormt in het kader van dit protocol een voorafgaand medisch onderzoek.

Voorafgaand aan plerixafor-injectie zal de patiënt een of meer rode bloedceluitwisselingsopdrachten ondergaan om het post-transfusie HbS-percentage te verlagen tot minder dan 30% en indien mogelijk rond 15%. Als de patiënt wordt behandeld met hydroxyurea, wordt deze 3 maanden vóór het verzamelen van perifere HSC stopgezet en vervangen door een wisseltransfusie met een ritme van eenmaal per maand.

Als de patiënt niet wordt behandeld met hydroxyurea, krijgt hij slechts 2 of 3 wisseltransfusies in de maand voordat perifere HSC wordt verzameld.

De behandeling met plerixafor zal worden toegediend op de Intensive Care voor volwassenen van het Necker - Enfants malades-ziekenhuis. Hij/zij wordt geopereerd, krijgt zuurstoftherapie en hyperhydratie (fysiologische zoutoplossing per dag); zijn/haar ionogram en fosfatemie zullen worden gecontroleerd. De procedures van mobilisatie en verzameling door aferese perifere HSC worden uitgevoerd door de hematoloog-arts en een gespecialiseerde verpleegkundige. De collectie van de HSC zal worden gemaakt in de aferese-therapeutische eenheid. Een lid van het LTCG-team haalt monsters op de intensive care en zorgt voor transport naar het laboratorium voor mogelijke transformatie. De patiënt blijft in het ziekenhuis na verzameling van perifere HSC onder dezelfde behandelings- en controleomstandigheden (omvang, zuurstof, hyperhydratie) totdat het aantal witte bloedcellen lager blijft dan 10x10^9 / L of een nieuw inkomen op hun telbasis. De collectie van HSB en de gerelateerde ziekenhuisopname zullen worden uitgevoerd volgens het JACIE-programma (Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT) en de daaropvolgende standaardwerkwijzen die van kracht zijn in zowel de klinische eenheid als het laboratorium voor cel- en gentherapie (LTCG) van de afdeling biotherapie.

De verstrekking van de behandeling zal worden uitgevoerd door de Apotheek voor Intern Gebruik (PUI) van het Necker-Enfants Malades Ziekenhuis. Specifieke voorschriften van plerixafor uit de studie zullen beschikbaar worden gesteld aan de onderzoekers.

Voor deze studie zijn in totaal 15 bezoeken voor patiënten met hydroxyurea bij de screening en 12 bezoeken voor patiënten zonder hydroxyurea (inclusief het laatste bezoek) gepland. De totale studieduur is 24 maanden, de inclusieduur is 14 maanden.

De gegevens die nodig zijn voor de analyse van het onderzoek zullen worden gerapporteerd in papieren casusrapportformulieren.