Hodnocení tolerance mobilizujících periferních hematopoetických kmenových buněk Plerixaforem u pacientů se srpkovitou anémií (DrepaMob)

Srpkovitá anémie je genetická porucha způsobená bodovou mutací v kódující oblasti genu beta-globinu s následkem produkce abnormálního (betas-globinu). Tato mutace je zodpovědná za polymeraci deoxygenovaných řetězců HbS. Polymery způsobují, že červené krvinky (RBC) jsou tuhé a mění svůj tvar a jsou zodpovědné za strukturální léze membrány, mění reologické vlastnosti červených krvinek a mění průtok krve mikrocirkulací. Dva konečné důsledky všech těchto změn jsou intravaskulární hemolýza a výskyt vazookluzivních epizod. Transplantace alogenních hematopoetických kmenových buněk (HSC) je jedinou kurativní léčbou pro tyto pacienty, ale pouze 25 % z nich má HLA-genoidentického rodinného dárce. Při absenci kompatibilního dárce by genová terapie modelovým autoštěpem mohla být platnou alternativou. Genová terapie pro kurativní léčbu srpkovité anémie však vyžaduje optimální počet geneticky modifikovaných HSC pro reinjekci pacienta. Na rozdíl od pacientů s beta-talasémií může mobilizace HSC v periferní krvi růstovými faktory, jako je G-CSF, u pacientů se srpkovitou anémií vyvolat vazookluzivní krizi.

Nástup účinku plerixaforu je velmi rychlý. Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků byl vrchol mobilizace CD34+ buněk pozorován mezi 6. a 9. hodinou po podání plerixaforu. Jedna injekce denně po dobu 1 až 2 dnů by měla být dostatečná k dosažení optimálního odběru (na rozdíl od 5-6 dnů potřebných pro mobilizaci HSC v G-CSF použitém jako jediný růstový faktor). Doba vystavení riziku se tak teoreticky zkrátí.

Navrhujeme lékový test - Fáze I/II studie - monocentrum - nekomparativní - nerandomizované - nekontrolované - Otevřené.

V tomto protokolu navrhujeme posoudit bezpečnost a účinnost periferní mobilizace HSC u tří velkých pacientů se srpkovitou anémií (SS nebo Sbeta talasémie) (nebo pěti, pokud výsledky prvních 3 pacientů nejsou reprodukovatelné) jednou injekcí plerixaforu po významný pokles frekvence HbS. Přiměřený počet odebraných CD34+ buněk bude klíčovým bodem úspěchu možného a následného autologního štěpu geneticky modifikovaných HSC; je nutná dávka > 3 106 buněk / kg CD34 +. Mobilizované a odebrané buňky budou uloženy pro případnou budoucí genovou terapii nebo jako neošetřené záložní štěpy.

Tito tři pacienti budou zařazeni postupně; k novému zařazení dojde pouze v případě, že se u pacientů účastnících se studie nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky. Nábor bude probíhat během konzultace na Aferézní terapeutické jednotce / Bioterapeutickém oddělení nemocnice Necker-Enfants Malades. Pacienti, kteří byli rekrutováni z kohorty dospělých se srpkovitou anémií v nemocnici Necker-Enfants Malades, hlavní zkoušející viděl pacienta při konzultaci v týdnech před rozhodnutím navrhnout ho k účasti na výzkumu. Tato konzultace bude v rámci tohoto protokolu představovat předchozí lékařskou prohlídku.

Před injekcí plerixaforu bude pacient podroben jedné nebo více objednávkám výměny červených krvinek, aby se potransfuzní poměr HbS snížil na méně než 30 % a pokud možno na přibližně 15 %. Pokud je pacient léčen hydroxyureou, bude tato léčba ukončena 3 měsíce před odběrem periferního HSC a nahrazena výměnnou transfuzí v rytmu jednou za měsíc.

Pokud pacient není léčen hydroxyureou, bude mít pouze 2 nebo 3 výměnné transfuze během měsíce před odběrem periferního HSC.

Léčba plerixaforem bude podávána na jednotce intenzivní péče pro dospělé v nemocnici Necker - Enfants malades. Bude pod dohledem, bude dostávat oxygenoterapii a hyperhydrataci (fyziologický roztok denně); bude monitorován jeho ionogram a fosfatémie. Výkony mobilizace a odběru aferézou periferní HSC provede lékař hematolog a odborná sestra. Sbírka HSC bude provedena na terapeutické jednotce aferézy. Člen týmu LTCG odebere vzorky na jednotce intenzivní péče a zajistí jejich transport do laboratoře k případné transformaci. Pacient zůstane hospitalizován po odběru periferního HSC za stejných podmínek léčby a monitorování (rozsah, kyslík, hyperhydratace), dokud počet bílých krvinek nezůstane nižší než 10x10^9/l nebo nový příjem na základě jejich počtu. Odběr HSB a související hospitalizace budou prováděny podle programu JACIE (Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT) a následných Standardních operačních postupů platných jak na klinické jednotce, tak v Laboratoři buněčné a genové terapie (LTCG) oddělení bioterapie.

Výdej léčby bude provádět Lékárna pro vnitřní použití (PUI) nemocnice Necker-Enfants malades. Specifické recepty plerixaforu ze studie budou zpřístupněny vyšetřovatelům.

V této studii je naplánováno celkem 15 návštěv u pacientů s hydroxymočovinou při screeningu a 12 návštěv u pacientů bez hydroxymočoviny (včetně závěrečné návštěvy). Celková délka studia je 24 měsíců, délka zařazení je 14 měsíců.

Údaje potřebné pro analýzu studie budou uvedeny v papírových formulářích případové zprávy.