Belatacept 移植後 3 か月の変換試験
エプスタイン-バーウイルス (EBV) + 移植後 3 か月の生存ドナーまたは標準基準ドナーの腎臓移植レシピエントの、MPA を使用したベラタセプトまたは低用量タクロリムスを使用したベラタセプト (用量の 50%) への無作為化変換は、センター固有の標準にとどまっている患者と比較したタクロリムスと MPA の治療
この研究は、免疫抑制薬をタクロリムス (Prograf®) からベラタセプト (Nulojix®) に変更した場合の影響を調査するために行われています。 免疫システムは、感染やその他の病気に対する体の防御です。 移植後、体は新しい臓器を「異物」と見なし、それを破壊または「拒絶」しようとします。 免疫抑制薬は、免疫系が移植された臓器を攻撃するのを防ぐのに役立ちます。 この調査研究の主な目的は、移植後の腎臓レシピエントの拒絶反応に対する 3 つの異なる免疫抑制治療の効果を評価することです。 この研究では、タクロリムスからベラタセプトへの切り替えが長期的な腎機能を改善するかどうかをテストします。
この研究で使用された 3 つの免疫抑制剤、ミコフェノール酸 (MPA)、ミコフェノール酸モフェチル (MMF)、およびタクロリムスは、移植後に使用することが米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された医薬品です。 これらの薬はすべて、ここノースウェスタン大学で腎臓移植患者に日常的に使用されています.
Belatacept (「治験薬」) は、移植時の使用が FDA によって承認されています。 ただし、この研究でのベラタセプトの使用は、移植後 3 か月からの使用が FDA によって承認されていないため、研究段階にあると見なされます。
この研究には、ノースウェスタン大学の 51 人の成人腎移植レシピエントが参加します。
調査の概要
詳細な説明
カルシニューリン阻害剤 (CNI) シクロスポリン (CsA) およびタクロリムス (Tac) による免疫抑制療法は、臓器移植の分野を根本的に変えました。 皮肉なことに、CsA と Tac は腎移植やその他の固形臓器移植に広く効果的に使用されていますが、急性および慢性腎機能障害、溶血性尿毒症症候群、高血圧、電解質障害、尿細管アシドーシスなどの重大な腎副作用を引き起こします。 CNI による慢性腎毒性は、移植後の腎機能障害の主な原因として関与しており、不可逆的かつ進行性の尿細管萎縮、間質性線維症、および細腎動脈と細動脈の限局性ヒアリン症を特徴としています。 CNI とその既知の毒性を最小限に抑えようとする試みは、急性拒絶反応と薬物毒性の割合が許容できないため、かろうじて成功しています。 患者は、神経毒性、腎毒性、心血管 (HTN、高脂血症)、代謝 (NODAT)、および化粧品の副作用を含む CNI の副作用に関連する代替免疫抑制療法に切り替えられます。 さらに、このクラスの医薬品は、インターロイキン 2 (IL2) の産生をブロックすることにより、制御性 T 細胞 (Treg) の生成 (正の免疫調節およびドナー特異的低刺激に関連する T ヘルパー細胞の重要な亜集団) に悪影響を与えることにも関連しています。応答性）。
成人の EBV + 腎移植レシピエントに対する Belatacept の承認が得られるまで、薬物誘発性腎障害を軽減するために利用できる代替免疫抑制剤は限られていました。 ベラタセプトと MMF およびコルチコステロイドを組み合わせた第 III 相薬物試験では、移植後 1 年から 3 年で糸球体濾過率 (GFR) が有意かつ持続的に改善されました。 de novo 移植レシピエントにおけるシクロスポリンと比較した belatacept の全体的な安全性は同様でした。 しかし、ベラタセプトで治療された患者では、中枢神経系の早期急性拒絶反応および移植後リンパ増殖性障害（PTLD）の割合と重症度が増加しました。
ブリストル マイヤーズ スクイブ (BMS) が実施した第 II 相切り替え試験では、切り替え後 24 か月での急性拒絶反応の発生率は、CNI を継続している患者 (4%) と、ベラタセプトに切り替えた患者 (7%) で同程度でした。 無作為化から 2 年後の時点で、この患者集団では移植後リンパ増殖性疾患 (PTLD) の症例は報告されていません。 しかし、メキシコの 1 人のベラタセプト患者が結核を発症し、ベラタセプトで治療された患者には深刻ではない真菌感染症が多く見られました。
機構的に、CD28 (Cluster of Differentiation 28) および CTLA-4 (細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4) は、制御性 T 細胞 (Treg) の機能にとって重要です。 Belatacept は、抗原提示細胞 (APC) 上の CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) リガンドに結合し、CD28 がこれらのリガンドと結合するのを防ぎ、共刺激シグナルを送達して T 細胞を活性化します。 CTLA-4 は、CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) も認識する活性化 T 細胞に発現する関連受容体であり、したがって共抑制性と呼ばれます。 それは、活性化を損なう細胞内因性および細胞外因性の両方の負のシグナルを伝達します。
移植後 3 か月でのベラタセプトへの早期変換が、T 細胞と B 細胞の亜集団、末梢血、および同種移植生検由来の遺伝子発現亜集団プロファイルに及ぼす影響の調査が計画されています。 良好な長期腎機能と移植片生存率の改善を達成するためにベラタセプト免疫抑制レジメンを最適化するには、これらの細胞集団と臨床転帰との関係を理解する必要があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern University, The Comprehensive Transplant Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準
- 18歳以上の成人
- 男性か女性
- EBV血清陽性
- -生存または死亡したドナーからの腎移植のレシピエント
除外基準
- EBV血清状態が陰性または不明のレシピエント
- -ランダム化前の3か月以内の急性拒絶反応（AR）の履歴
- 陽性のドナー特異的抗体（DSA）の病歴
- -抗体介在性拒絶反応の病歴
- T細胞リンパ球傷害性クロスマッチ陽性
- タンパク尿 > 1 g/日または > 0.5 g/日 (糖尿病の場合)
- -移植後3か月のスクリーニング生検に対する拒否
- -移植後3か月のBK腎症スクリーニング生検
- -出産の可能性のある女性の無作為化時の陽性妊娠検査
- 以前の移植の歴史
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ベラタセプト + MPA
被験者はSOCごとにMPAを継続し、タクロリムスを徐々に減らしてから中止しながら、ベラタセプトの隔月注入を受けます。 ベラタセプト: 変換後 1、15、29、43、および 57 日目に 5 mg/kg IV、その後は毎月。 タクロリムスは、次のように 1 か月かけて漸減しました。 1～14日目：SOC投与 15日目（試験開始から2週間後）：前回投与量の40～60％ 21日目（試験開始後3週間目）：前回投与量の20～30％ 30日目（約1ヶ月） ： 中止します MPA: SOC に従って管理 |
この介入の詳細については、belatacept + MPA の Arm の説明および Arm belatacept + Low-Dose Tac の Arm の説明を参照してください。
他の名前：
この介入の詳細については、標準治療アームのタクロリムス + MPA 標準治療レジメンとベラタセプト + MPA の両方のアームの説明を参照してください。
他の名前：
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ACTIVE_COMPARATOR：ベラタセプト + 低用量 Tac
ベラタセプト: 変換後 1、15、29、43、および 57 日目に 5 mg/kg IV、その後は毎月。 タクロリムスは、次のように 1 か月かけて漸減しました。 1 ～ 14 日目: SOC 投与 15 日目 (研究開始から 2 週間後): 前回の投与量の 10% 21 日目 (研究開始から 3 週間後): 前回投与量の 20% 30 日目 (研究開始から 1 か月後): 20以前の投与量の % その後、タクロリムス 1 ml あたり 5 mg 以下のトラフ レベルを目標とします。 |
この介入の詳細については、belatacept + MPA の Arm の説明および Arm belatacept + Low-Dose Tac の Arm の説明を参照してください。
他の名前：
この介入の詳細については、標準治療アームのタクロリムス + MPA 標準治療レジメンとベラタセプト + 低用量 Tac の両方のアームの説明を参照してください。
他の名前：
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他の：タクロリムス + MPA 標準治療レジメン
標準治療レジメン： タクロリムス: 1 日 2 回経口投与 (BID)その後、5～10 ng/mL の 12 時間トラフ目標を達成するための削減。 MPA：移植当日から添付文書に従って経口投与。 コハク酸ナトリウムとしてのメチルプレドニゾロンは、コルチコステロイドの漸減なしで、0、1、および 2 日目に 500 mg IV、250 mg IV、125 mg IV として投与されます。 胃腸の副作用または白血球減少症に対するMPAの用量調整は、治験責任医師の裁量で行われます。 |
この介入の詳細については、標準治療アームのタクロリムス + MPA 標準治療レジメンとベラタセプト + MPA の両方のアームの説明を参照してください。
他の名前：
この介入の詳細については、標準治療アームのタクロリムス + MPA 標準治療レジメンとベラタセプト + 低用量 Tac の両方のアームの説明を参照してください。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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3か月目のベースラインと比較した移植後2年でのeGFR（MDRD）の変化（換算）
時間枠：2年
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タクロリムスからベラタセプトまたはベラタセプトを含む低用量タクロリムスに変換された生体ドナーまたは標準基準ドナーの成人 EBV 血清反応陽性腎移植レシピエントの計算された (MDRD) GFR により、術後 3 か月で無作為化された腎移植レシピエントと比較して、腎機能の変化を評価すること。移植後2年での維持療法のための標準用量のタクロリムスとMPA
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2年
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急性拒絶反応
時間枠：2年
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急性拒絶反応（AR）のある参加者の数。
AR は、腎移植に対する同種反応に関与するレシピエント免疫系の設定における同種移植片の機能不全として定義されます。
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2年
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移植生存
時間枠：2年
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移植片が機能している被験者の数
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2年
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患者の生存
時間枠：2年
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24か月の終わりに生存している被験者の数
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2年
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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