Belatacept 3-Monats-Konversionsstudie nach Transplantation

Die immunsuppressive Therapie mit den Calcineurin-Inhibitoren (CNI), Cyclosporin (CsA) und Tacrolimus (Tac) hat das Gebiet der Organtransplantation radikal verändert. Ironischerweise verursachen CsA und Tac, obwohl sie ausgiebig und effektiv für Nierentransplantationen und andere feste Organtransplantationen verwendet werden, wichtige nachteilige Nebenwirkungen auf die Nieren: akute und chronische Nierenfunktionsstörung, hämolytisch-urämisches Syndrom, Bluthochdruck, Elektrolytstörungen und tubuläre Azidose. Die chronische Nephrotoxizität von CNI wurde als eine Hauptursache der Nierenfunktionsstörung nach der Transplantation angesehen und ist durch eine irreversible und fortschreitende tubuläre Atrophie, interstitielle Fibrose und fokale Hyalinose kleiner Nierenarterien und -arteriolen gekennzeichnet. Versuche, CNIs und ihre bekannten Toxizitäten zu minimieren, waren aufgrund von inakzeptablen Raten akuter Abstoßung und Arzneimitteltoxizität nur geringfügig erfolgreich. Die Patienten werden auf eine alternative immunsuppressive Therapie im Zusammenhang mit CNI-Nebenwirkungen umgestellt, darunter Neurotoxizität, Nephrotoxizität, kardiovaskuläre (HTN, Hyperlipidämie), metabolische (NODAT) und kosmetische Nebenwirkungen. Darüber hinaus wird diese Klasse von Medikamenten durch die Blockierung der Produktion von Interleukin 2 (IL2) auch mit negativen Auswirkungen auf die Generierung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) in Verbindung gebracht (eine wichtige Subpopulation von T-Helferzellen, die mit positiver Immunmodulation und spenderspezifischer Hypo- Empfänglichkeit).

Bis zur Zulassung von Belatacept für erwachsene EBV+-Nierentransplantatempfänger standen nur begrenzt alternative Immunsuppressiva zur Verfügung, um arzneimittelinduzierte Nierenfunktionsstörungen zu mildern. Die Arzneimittelstudien der Phase III mit Belatacept in Kombination mit MMF und Kortikosteroiden haben zu einer signifikanten und nachhaltigen Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ein Jahr bis drei Jahre nach der Transplantation geführt. Die Gesamtsicherheit von Belatacept im Vergleich zu Ciclosporin bei De-novo-Transplantatempfängern war ähnlich. Allerdings traten bei Patienten, die mit Belatacept behandelt wurden, eine erhöhte Rate und Schwere von frühen akuten Abstoßungsreaktionen und lymphoproliferativen Störungen nach der Transplantation (PTLD) des Zentralnervensystems auf.

In einer von Bristol Myers Squibb (BMS) durchgeführten Phase-II-Umstellungsstudie war die Inzidenz akuter Abstoßungsreaktionen 24 Monate nach der Umstellung bei Patienten, die weiterhin CNI erhielten (4 %), ähnlich wie bei Patienten, die auf Belatacept umgestellt wurden (7 %). Zwei Jahre nach der Randomisierung wurden in dieser Patientenpopulation keine Fälle von posttransplantärer lymphoproliferativer Erkrankung (PTLD) gemeldet. Ein Belatacept-Patient aus Mexiko erkrankte jedoch an Tuberkulose, und bei den mit Belatacept behandelten Patienten traten mehr nicht schwerwiegende Pilzinfektionen auf.

Mechanistisch sind CD28 (Cluster of Differentiation 28) und CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) wichtig für die Funktion regulatorischer T-Zellen (Tregs). Belatacept bindet an CD80/CD86-Liganden (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs) und verhindert, dass CD28 an diese Liganden bindet und das costimulatorische Signal zur Aktivierung der T-Zelle abgibt. CTLA-4 ist ein verwandter Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, der auch CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) erkennt und daher als co-inhibitorisch bezeichnet wird. Es überträgt sowohl zelleigene als auch zellfremde negative Signale, die die Aktivierung beeinträchtigen.

Die Untersuchung der Auswirkungen einer frühen Umstellung auf Belatacept im 3. Monat nach der Transplantation auf die Subpopulationen von T-Zellen und B-Zellen und das periphere Blut sowie die von Allotransplantat-Biopsie abgeleiteten Genexpressions-Subpopulationsprofile sind geplant. Die Optimierung des immunsuppressiven Regimes von Belatacept zur Erzielung einer guten langfristigen Nierenfunktion und eines verbesserten Transplantatüberlebens erfordert das Verständnis der Beziehungen dieser Zellpopulationen zu den klinischen Ergebnissen.