Belatacept 3 meses após o estudo de conversão pós-transplante

A terapia imunossupressora com os inibidores da calcineurina (CNI), ciclosporina (CsA) e tacrolimo (Tac), mudaram radicalmente o campo do transplante de órgãos. Ironicamente, embora extensivamente e efetivamente usados ​​para transplante de rim e outros transplantes de órgãos sólidos, CsA e Tac causam importantes efeitos colaterais renais adversos: disfunção renal aguda e crônica, síndrome hemolítico-urêmica, hipertensão, distúrbios eletrolíticos e acidose tubular. A nefrotoxicidade crônica de CNI tem sido apontada como a principal causa de disfunção renal pós-transplante e é caracterizada por uma atrofia tubular irreversível e progressiva, fibrose intersticial e hialinose focal de pequenas artérias e arteríolas renais. As tentativas de minimizar os CNIs e suas toxicidades conhecidas foram marginalmente bem-sucedidas devido a taxas inaceitáveis ​​de rejeição aguda e toxicidade de drogas. Os pacientes são convertidos para terapia imunossupressora alternativa relacionada aos efeitos colaterais do CNI, incluindo neurotoxicidade, nefrotoxicidade, efeitos colaterais cardiovasculares (HTN, hiperlipidemia), metabólicos (NODAT) e cosméticos. Além disso, esta classe de medicamentos está associada também, ao bloquear a produção de Interleucina 2 (IL2), com impacto negativo na geração de células T regulatórias (Tregs) (uma importante subpopulação de células T helper que tem sido associada com imunomodulação positiva e hipotireoidismo específico do doador). responsividade).

Até a aprovação do Belatacept para adultos receptores de transplante renal EBV+, havia agentes imunossupressores alternativos limitados disponíveis para mitigar a insuficiência renal induzida por drogas. Os ensaios clínicos de fase III do Belatacept em combinação com MMF e corticosteróides resultaram em melhora significativa e sustentada na taxa de filtração glomerular (TFG) de um a três anos após o transplante. A segurança geral do belatacept em comparação com a ciclosporina em receptores de transplante de novo foi semelhante. No entanto, houve um aumento na taxa e gravidade de rejeição aguda precoce e distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD) do sistema nervoso central em pacientes tratados com belatacept.

Em um estudo de mudança de fase II conduzido pela Bristol Myers Squibb (BMS), a incidência de rejeição aguda 24 meses após a conversão foi semelhante em pacientes que permaneceram em CNI (4%) em comparação com aqueles convertidos para belatacept (7%). Não houve casos relatados de distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD) nesta população de pacientes até dois anos após a randomização. No entanto, um paciente com belatacept do México desenvolveu tuberculose e houve mais infecções fúngicas não graves nos pacientes tratados com belatacept.

Mecanisticamente, CD28 (Cluster de Diferenciação 28) e CTLA-4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos) são importantes para a função das células T reguladoras (Tregs). O belatacept se liga aos ligantes CD80/CD86 (Cluster de Diferenciação 80/Cluster de Diferenciação 86) nas células apresentadoras de antígenos (APCs), impedindo que o CD28 se ligue a esses ligantes e distribua o sinal co-estimulatório para ativar a célula T. CTLA-4 é um receptor relacionado expresso em células T ativadas que também reconhece CD80/CD86 (Cluster de Diferenciação 80/Cluster de Diferenciação 86) e é assim denominado co-inibitório. Ele transmite sinais negativos intrínsecos e extrínsecos da célula que prejudicam a ativação.

A investigação do efeito da conversão precoce para Belatacept no mês 3 pós-transplante nas subpopulações de células T e células B e sangue periférico e perfis de subpopulação de expressão gênica derivada de biópsia de aloenxerto está planejada. A otimização do regime imunossupressor de Belatacept para alcançar uma boa função renal a longo prazo e melhorar a sobrevida do enxerto requer a compreensão das relações dessas populações de células com os resultados clínicos.