Belatacept 3 månader efter transplantation konverteringsstudie

Immunsuppressiv behandling med kalcineurinhämmarna (CNI) ciklosporin (CsA) och takrolimus (Tac) har radikalt förändrat området för organtransplantation. Ironiskt nog, även om de används i stor utsträckning och effektivt för njurtransplantation och andra solida organtransplantationer, orsakar CsA och Tac viktiga negativa njurbiverkningar: akut och kronisk njurdysfunktion, hemolytiskt-uremiskt syndrom, hypertoni, elektrolytrubbningar och tubulär acidos. Kronisk nefrotoxicitet från CNI har inblandats som en huvudorsak till post-transplantation av njurdysfunktion och den kännetecknas av en irreversibel och progressiv tubulär atrofi, interstitiell fibros och fokal hyalinos av små njurartärer och arterioler. Försök att minimera CNI och deras kända toxicitet har varit marginellt framgångsrika på grund av oacceptabla frekvenser av akut avstötning och läkemedelstoxicitet. Patienter konverteras till alternativ immunsuppressiv terapi relaterad till CNI-biverkningar inklusive neurotoxicitet, nefrotoxicitet, kardiovaskulära (HTN, hyperlipidemi), metabola (NODAT) och kosmetiska biverkningar. Dessutom är denna klass av mediciner också associerad, genom att blockera produktionen av Interleukin 2 (IL2), med negativ inverkan på generering av regulatoriska T-celler (Tregs) (en viktig subpopulation av T-hjälparceller som har associerats med positiv immunmodulering och donatorspecifik hypo- lyhördhet).

Fram till godkännandet av Belatacept för vuxna EBV+ njurtransplanterade, har det funnits begränsade alternativa immunsuppressiva medel tillgängliga för att lindra läkemedelsinducerad njurfunktionsnedsättning. Fas III-läkemedelsprövningarna av Belatacept i kombination med MMF och kortikosteroider har resulterat i signifikant och varaktig förbättring av glomerulär filtrationshastighet (GFR) ett år till tre år efter transplantation. Den totala säkerheten för belatacept jämfört med ciklosporin hos de novo-transplanterade mottagare var liknande. Det fanns dock en ökad frekvens och svårighetsgrad av tidig akut avstötning och post-transplantation lymfoproliferativ störning (PTLD) i centrala nervsystemet hos patienter som behandlades med belatacept.

I en fas II-bytestudie utförd av Bristol Myers Squibb (BMS), var incidensen av akut avstötning 24 månader efter konvertering liknande hos patienter som var kvar på CNI (4 %) jämfört med de som konverterades till belatacept (7 %). Det fanns inga rapporterade fall av post-transplantation lymfoproliferativ störning (PTLD) i denna patientpopulation två år efter randomisering. En belataceptpatient från Mexiko utvecklade dock tuberkulos och det fanns fler icke-allvarliga svampinfektioner hos de belataceptbehandlade patienterna.

Mekanistiskt är CD28 (Cluster of Differentiation 28) och CTLA-4 (cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4) viktiga för funktionen hos regulatoriska T-celler (Tregs). Belatacept binder till CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) ligander på antigenpresenterande celler (APCs) som förhindrar CD28 att binda till dessa ligander och leverera den samstimulerande signalen för att aktivera T-cellen. CTLA-4 är en besläktad receptor som uttrycks på aktiverade T-celler som också känner igen CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) och som sålunda benämns co-inhiberande. Den överför både cellinbyggda och cellextrinsiska negativa signaler som försämrar aktiveringen.

Undersökning av effekten av tidig konvertering till Belatacept månad 3 efter transplantationen på subpopulationerna av T-celler och B-celler och perifert blod och genexpressionsprofiler härledda från allotransplantatbiopsier planeras. Optimering av Belatacepts immunsuppressiva regim för att uppnå god långsiktig njurfunktion och förbättrad transplantatöverlevnad kräver förståelse av sambanden mellan dessa cellpopulationer och kliniska resultat.