Estudio de conversión de belatacept 3 meses después del trasplante

La terapia inmunosupresora con los inhibidores de la calcineurina (CNI), la ciclosporina (CsA) y el tacrolimus (Tac), han cambiado radicalmente el campo del trasplante de órganos. Irónicamente, aunque se usan amplia y eficazmente para el trasplante de riñón y otros trasplantes de órganos sólidos, la CsA y la Tac causan efectos secundarios renales adversos importantes: disfunción renal aguda y crónica, síndrome urémico hemolítico, hipertensión, alteraciones electrolíticas y acidosis tubular. La nefrotoxicidad crónica por ICN ha sido implicada como una causa principal de disfunción renal postrasplante y se caracteriza por una atrofia tubular irreversible y progresiva, fibrosis intersticial e hialinosis focal de las arterias y arteriolas renales pequeñas. Los intentos de minimizar los CNI y sus toxicidades conocidas han tenido un éxito marginal debido a las tasas inaceptables de rechazo agudo y toxicidad del fármaco. Los pacientes se convierten a una terapia inmunosupresora alternativa relacionada con los efectos secundarios de CNI, que incluyen neurotoxicidad, nefrotoxicidad, efectos secundarios cardiovasculares (HTA, hiperlipidemia), metabólicos (NODAT) y cosméticos. Además, esta clase de medicamentos también se asocia, al bloquear la producción de interleucina 2 (IL2), con un impacto negativo en la generación de células T reguladoras (Tregs) (una subpoblación importante de células T auxiliares que se ha asociado con inmunomodulación positiva e hipo-específica del donante). sensibilidad).

Hasta la aprobación de Belatacept para receptores adultos de trasplante renal EBV+, ha habido agentes inmunosupresores alternativos limitados disponibles para mitigar la insuficiencia renal inducida por fármacos. Los ensayos farmacológicos de fase III de Belatacept en combinación con MMF y corticosteroides han dado como resultado una mejora significativa y sostenida en la tasa de filtración glomerular (TFG) entre un año y tres años después del trasplante. La seguridad general de belatacept en comparación con ciclosporina en receptores de trasplante de novo fue similar. Sin embargo, hubo una mayor tasa y gravedad de rechazo agudo temprano y trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) del sistema nervioso central en pacientes tratados con belatacept.

En un estudio de cambio de fase II realizado por Bristol Myers Squibb (BMS), la incidencia de rechazo agudo a los 24 meses después de la conversión fue similar en los pacientes que permanecieron en CNI (4 %) en comparación con los que se convirtieron a belatacept (7 %). No se informaron casos de trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante (PTLD) en esta población de pacientes a los dos años posteriores a la aleatorización. Sin embargo, un paciente con belatacept de México desarrolló tuberculosis y hubo más infecciones fúngicas no graves en los pacientes tratados con belatacept.

Mecánicamente, CD28 (grupo de diferenciación 28) y CTLA-4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos) son importantes para la función de las células T reguladoras (Tregs). Belatacept se une a los ligandos CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) en las células presentadoras de antígeno (APC) evitando que CD28 se una a estos ligandos y entregue la señal coestimuladora para activar la célula T. CTLA-4 es un receptor relacionado expresado en células T activadas que también reconoce CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) y por lo tanto se denomina co-inhibidor. Transmite señales negativas intrínsecas y extrínsecas de la célula que impiden la activación.

Está prevista la investigación del efecto de la conversión temprana a Belatacept en el mes 3 después del trasplante en las subpoblaciones de células T y células B y sangre periférica y perfiles de subpoblaciones de expresión génica derivadas de biopsias de aloinjertos. La optimización del régimen inmunosupresor de Belatacept para lograr una buena función renal a largo plazo y una mejor supervivencia del injerto requiere comprender las relaciones de estas poblaciones celulares con los resultados clínicos.