Belatacept conversiestudie 3 maanden na transplantatie
Gerandomiseerde conversie van Epstein-Barr-virus (EBV)+ ontvangers van niertransplantatie van levende of standaarddonoren drie maanden na transplantatie naar Belatacept met MPA of Belatacept met lage dosis tacrolimus (50% van dosis) in vergelijking met patiënten die op centrumspecifieke standaard blijven Therapie van Tacrolimus en MPA
Deze studie wordt uitgevoerd om de impact te onderzoeken van het veranderen van immunosuppressieve medicatie van tacrolimus (Prograf®) naar belatacept (Nulojix®) tussen drie (3) en zes (6) maanden na niertransplantatie. Het immuunsysteem is de verdediging van het lichaam tegen infectie en andere ziekten. Na transplantatie ziet het lichaam het nieuwe orgaan als "vreemd" en probeert het het te vernietigen of "af te stoten". Immunosuppressieve medicijnen helpen voorkomen dat het immuunsysteem het getransplanteerde orgaan aanvalt. Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren van de effecten van drie (3) verschillende immunosuppressieve behandelingen op afstoting bij nierontvangers na transplantatie. In deze studie wordt getest of het overstappen van tacrolimus op belatacept de nierfunctie op de lange termijn verbetert.
Drie van de immunosuppressiva die in dit onderzoek zijn gebruikt - mycofenolzuur (MPA), mycofenolaatmofetil (MMF) en tacrolimus - zijn medicijnen die zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik na transplantatie. Al deze medicijnen zijn routinematig gebruikt bij nierontvangers hier aan de Northwestern University.
Belatacept (het "studiegeneesmiddel") is door de FDA goedgekeurd voor gebruik op het moment van transplantatie. Het gebruik van belatacept in deze studie wordt echter als experimenteel beschouwd, aangezien het niet door de FDA is goedgekeurd voor gebruik vanaf 3 maanden na transplantatie.
Bij deze studie zullen 51 volwassen ontvangers van een niertransplantatie in Northwestern betrokken zijn.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Immunosuppressieve therapie met de calcineurineremmers (CNI) ciclosporine (CsA) en Tacrolimus (Tac) hebben het gebied van orgaantransplantatie radicaal veranderd. Hoewel CsA en Tac op grote schaal en effectief worden gebruikt voor niertransplantatie en andere orgaantransplantaties, veroorzaken ironisch genoeg belangrijke nadelige nierbijwerkingen: acute en chronische nierdisfunctie, hemolytisch-uremisch syndroom, hypertensie, elektrolytstoornissen en tubulaire acidose. Chronische nefrotoxiciteit van CNI is geïmpliceerd als de belangrijkste oorzaak van nierdisfunctie na transplantatie en wordt gekenmerkt door een onomkeerbare en progressieve tubulaire atrofie, interstitiële fibrose en focale hyalinose van kleine nierslagaders en arteriolen. Pogingen om CNI's en hun bekende toxiciteit te minimaliseren, zijn marginaal succesvol geweest vanwege onaanvaardbare percentages acute afstoting en medicijntoxiciteit. Patiënten worden overgeschakeld op alternatieve immunosuppressieve therapie die verband houdt met CNI-bijwerkingen, waaronder neurotoxiciteit, nefrotoxiciteit, cardiovasculaire (HTN, hyperlipidemie), metabole (NODAT) en cosmetische bijwerkingen. Bovendien wordt deze klasse van medicijnen ook in verband gebracht, door de productie van interleukine 2 (IL2) te blokkeren, met een negatieve invloed op de aanmaak van regulatoire T-cellen (Tregs) (een belangrijke subpopulatie van T-helpercellen die in verband is gebracht met positieve immunomodulatie en donorspecifieke hypo-immunomodulatie). ontvankelijkheid).
Tot de goedkeuring van Belatacept voor volwassen ontvangers van een EBV+-niertransplantatie, waren er beperkte alternatieve immunosuppressiva beschikbaar om door geneesmiddelen veroorzaakte nierinsufficiëntie te verminderen. De fase III-geneesmiddelonderzoeken van Belatacept in combinatie met MMF en corticosteroïden hebben geresulteerd in een significante en aanhoudende verbetering van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) één jaar tot drie jaar na de transplantatie. De algehele veiligheid van belatacept in vergelijking met ciclosporine bij de novo transplantatieontvangers was vergelijkbaar. Er was echter een hoger percentage en een hogere ernst van vroege acute afstoting en post-transplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLD) van het centrale zenuwstelsel bij patiënten die werden behandeld met belatacept.
In een fase II-switchonderzoek, uitgevoerd door Bristol Myers Squibb (BMS), was de incidentie van acute afstoting 24 maanden na conversie vergelijkbaar bij patiënten die CNI bleven gebruiken (4%) in vergelijking met degenen die werden omgezet naar belatacept (7%). Twee jaar na randomisatie waren er bij deze patiëntenpopulatie geen gevallen van post-transplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLD) gemeld. Eén belatacept-patiënt uit Mexico ontwikkelde echter tuberculose en er waren meer niet-ernstige schimmelinfecties bij de met belatacept behandelde patiënten.
Mechanistisch zijn CD28 (Cluster of Differentiation 28) en CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4) belangrijk voor de functie van regulerende T-cellen (Tregs). Belatacept bindt zich aan CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86)-liganden op antigeenpresenterende cellen (APC's), waardoor wordt voorkomen dat CD28 zich aan deze liganden bindt en het co-stimulerende signaal wordt afgegeven om de T-cel te activeren. CTLA-4 is een verwante receptor die tot expressie wordt gebracht op geactiveerde T-cellen die ook CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) herkent en daarom co-remmend wordt genoemd. Het zendt zowel celintrinsieke als celextrinsieke negatieve signalen uit die de activering belemmeren.
Onderzoek naar het effect van vroege conversie naar Belatacept op maand 3 na transplantatie op de subpopulaties van T-cellen en B-cellen en profielen van perifere bloed- en allograftbiopsie-afgeleide genexpressie-subpopulatieprofielen is gepland. Optimalisatie van het immunosuppressieve regime van Belatacept om een goede nierfunctie op de lange termijn en verbeterde transplantaatoverleving te bereiken, vereist inzicht in de relatie tussen deze celpopulaties en klinische resultaten.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
- Northwestern University, The Comprehensive Transplant Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria
- Volwassene ≥ 18 jaar
- Mannelijk of vrouwelijk
- EBV seropositief
- Ontvanger van niertransplantatie van levende of overleden donor
Uitsluitingscriteria
- Ontvangers met EBV-serostatus negatief of onbekend
- Geschiedenis van acute afstoting (AR) binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie
- Geschiedenis van positieve donorspecifieke antilichamen (DSA)
- Geschiedenis van antilichaam-gemedieerde afstoting
- Positieve T-cel lymfocytotoxische kruisproef
- Proteïnurie >1 g/dag of > 0,5 g/dag bij diabetes
- Afwijzing op screeningbiopsie 3 maanden na transplantatie
- BK-nefropathie op 3 maanden post-transplantatie screeningbiopsie
- Positieve zwangerschapstest op het moment van randomisatie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
- Geschiedenis van eerdere transplantatie
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: belatacept + MPA
proefpersonen gaan door met MPA volgens SOC, krijgen tweemaandelijkse infusies van belatacept terwijl ze tacrolimus geleidelijk afbouwen en daarna stopzetten: Belatacept: 5 mg/kg IV op dag 1, 15, 29, 43 en 57 na conversie, daarna maandelijks. Tacrolimus wordt als volgt in een maand afgebouwd: Dag 1-14: SOC-toediening Dag 15 (~ 2 weken onderzoek): 40-60% van de vorige dosis Dag 21 (~ 3 weken onderzoek): 20-30% van de vorige dosis Dag 30 (ongeveer 1 maand) : stopzetten MPA: toegediend volgens SOC |
Zie armbeschrijving voor belatacept + MPA en armbeschrijving voor arm belatacept + Low-Dose Tac voor details over deze interventie
Andere namen:
Zie armbeschrijvingen voor zowel standaardbehandelingsarm Tacrolimus + MPA standaardbehandeling als belatacept + MPA voor details over deze interventie
Andere namen:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: belatacept + laaggedoseerde tac
Belatacept: 5 mg/kg IV op dag 1, 15, 29, 43 en 57 na conversie, daarna maandelijks. Tacrolimus wordt als volgt in een maand afgebouwd: Dag 1-14: SOC-toediening Dag 15 (~ 2 weken onderzoek): 10% van de vorige dosis Dag 21 (~ 3 weken onderzoek): 20% van de vorige dosis Dag 30 (~ 1 maand onderzoek): 20 % van de vorige dosis Streefdalspiegel ≤ 5 mg per ml tacrolimus daarna. |
Zie armbeschrijving voor belatacept + MPA en armbeschrijving voor arm belatacept + Low-Dose Tac voor details over deze interventie
Andere namen:
Zie armbeschrijvingen voor zowel standaardbehandelingsarm Tacrolimus + MPA standaardbehandeling als belatacept + Low-Dose Tac voor details over deze interventie
Andere namen:
|
|
ANDER: Tacrolimus + MPA standaardbehandeling
Standard of Care behandelingsregime: Tacrolimus: tweemaal daags oraal toegediend (BID) De totale aanvangsdosis van Tacrolimus wordt gegeven aan 0,1 mg/kg verdeeld over twee doses om een stabiele 12-uurs dalspiegel van 8 - 12 ng/ml te bereiken op dag 1 tot en met 30, met verlaging om daarna een 12-uurs daldoel van 5 - 10 ng/ml te bereiken. MPA: oraal gedoseerd per bijsluiter vanaf de dag van transplantatie. Methylprednisolon als natriumsuccinaat wordt toegediend als 500 mg IV, 250 mg IV, 125 mg IV, op dag 0, 1 en 2 zonder afbouw van corticosteroïden. MPA-dosisaanpassingen voor gastro-intestinale bijwerkingen of leukopenie zullen worden gemaakt naar goeddunken van de onderzoeker. |
Zie armbeschrijvingen voor zowel standaardbehandelingsarm Tacrolimus + MPA standaardbehandeling als belatacept + MPA voor details over deze interventie
Andere namen:
Zie armbeschrijvingen voor zowel standaardbehandelingsarm Tacrolimus + MPA standaardbehandeling als belatacept + Low-Dose Tac voor details over deze interventie
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in eGFR (MDRD) 2 jaar na transplantatie in vergelijking met baseline in maand 3 (conversie)
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Om verandering in de nierfunctie te beoordelen aan de hand van berekende (MDRD) GFR van volwassen EBV-seropositieve niertransplantatieontvangers van levende donoren of donoren volgens standaardcriteria die drie maanden na de operatie zijn geconverteerd van Tacrolimus naar Belatacept of lage dosis Tacrolimus met Belatacept in vergelijking met niertransplantatieontvangers gerandomiseerd om te blijven op standaarddosis Tacrolimus en MPA voor onderhoudstherapie 2 jaar na transplantatie
|
2 jaar
|
|
Acute afwijzing
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Aantal deelnemers met acute afstoting (AR).
AR wordt gedefinieerd als allotransplantaatdisfuncties in de setting van het immuunsysteem van de ontvanger dat een allo-respons tegen de niertransplantatie aangaat.
|
2 jaar
|
|
Overleven enten
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Aantal proefpersonen met een functionerend transplantaat
|
2 jaar
|
|
Overleven van de patiënt
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Aantal proefpersonen dat aan het einde van 24 maanden in leven is
|
2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Nier Ziekten
- Urologische ziekten
- Nierinsufficiëntie
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Enzymremmers
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antibacteriële middelen
- Antibiotica, antineoplastiek
- Immuun Checkpoint-remmers
- Antituberculeuze middelen
- Antibiotica, antituberculair
- Calcineurineremmers
- Tacrolimus
- Mycofenolzuur
- Abatacept
Andere studie-ID-nummers
- STU00085274
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .