Studio di conversione post-trapianto di Belatacept a 3 mesi

La terapia immunosoppressiva con gli inibitori della calcineurina (CNI) ciclosporina (CsA) e Tacrolimus (Tac), hanno cambiato radicalmente il campo del trapianto d'organo. Ironia della sorte, sebbene ampiamente ed efficacemente utilizzati per il trapianto di rene e altri trapianti di organi solidi, CsA e Tac causano importanti effetti collaterali renali avversi: disfunzione renale acuta e cronica, sindrome emolitico-uremica, ipertensione, disturbi elettrolitici e acidosi tubulare. La nefrotossicità cronica da CNI è stata implicata come causa principale di disfunzione renale post-trapianto ed è caratterizzata da atrofia tubulare irreversibile e progressiva, fibrosi interstiziale e ialinosi focale delle piccole arterie renali e delle arteriole. I tentativi di ridurre al minimo i CNI e le loro note tossicità hanno avuto un successo marginale a causa di tassi inaccettabili di rigetto acuto e tossicità da farmaci. I pazienti vengono convertiti a una terapia immunosoppressiva alternativa correlata agli effetti collaterali CNI tra cui neurotossicità, nefrotossicità, effetti collaterali cardiovascolari (HTN, iperlipidemia), metabolici (NODAT) ed estetici. Inoltre, questa classe di farmaci è associata anche, bloccando la produzione di interleuchina 2 (IL2), con un impatto negativo sulla generazione di cellule T regolatorie (Tregs) (un'importante sottopopolazione di cellule T helper che è stata associata a immunomodulazione positiva e ipo- reattività).

Fino all'approvazione di Belatacept per pazienti adulti sottoposti a trapianto renale EBV+, erano disponibili limitati agenti immunosoppressori alternativi per mitigare l'insufficienza renale indotta da farmaci. Gli studi farmacologici di fase III di Belatacept in combinazione con MMF e corticosteroidi hanno portato a un miglioramento significativo e sostenuto della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) da un anno a tre anni dopo il trapianto. La sicurezza complessiva di belatacept rispetto alla ciclosporina nei riceventi di trapianto de novo è risultata simile. Tuttavia, nei pazienti trattati con belatacept è stato osservato un aumento del tasso e della gravità del rigetto acuto precoce e del disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) del sistema nervoso centrale.

In uno studio di passaggio di fase II condotto da Bristol Myers Squibb (BMS), l'incidenza di rigetto acuto a 24 mesi dopo la conversione era simile nei pazienti che rimanevano in CNI (4%) rispetto a quelli convertiti a belatacept (7%). Non sono stati segnalati casi di disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) in questa popolazione di pazienti a due anni dalla randomizzazione. Tuttavia, un paziente belatacept dal Messico ha sviluppato la tubercolosi e si sono verificate più infezioni fungine non gravi nei pazienti trattati con belatacept.

Meccanicamente, CD28 (Cluster of Differentiation 28) e CTLA-4 (proteina 4 associata ai linfociti T citotossici) sono importanti per la funzione delle cellule T regolatorie (Tregs). Belatacept si lega ai ligandi CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) sulle cellule presentanti l'antigene (APC) impedendo al CD28 di legarsi con questi ligandi e fornire il segnale di costimolazione per attivare la cellula T. CTLA-4 è un recettore correlato espresso su cellule T attivate che riconosce anche CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) ed è quindi definito co-inibitorio. Trasmette segnali negativi sia intrinseci che cellulari estrinseci che compromettono l'attivazione.

Sono previste indagini sull'effetto della conversione precoce a Belatacept al mese 3 post-trapianto sulle sottopopolazioni di cellule T e cellule B e sui profili di espressione genica derivati ​​da biopsia del sangue periferico e dell'allotrapianto. L'ottimizzazione del regime immunosoppressivo di Belatacept per ottenere una buona funzione renale a lungo termine e una migliore sopravvivenza del trapianto richiede la comprensione delle relazioni di queste popolazioni cellulari con gli esiti clinici.