Belatacept 3 måneders efter transplantation konverteringsundersøgelse

Immunsuppressiv behandling med calcineurinhæmmere (CNI) cyclosporin (CsA) og Tacrolimus (Tac) har radikalt ændret organtransplantationsområdet. Ironisk nok forårsager CsA og Tac, selvom de er udstrakt og effektivt brugt til nyretransplantation og andre solide organtransplantationer, vigtige uønskede nyrebivirkninger: akut og kronisk nyreinsufficiens, hæmolytisk-uremisk syndrom, hypertension, elektrolytforstyrrelser og tubulær acidose. Kronisk nefrotoksicitet fra CNI er blevet impliceret som en hovedårsag til post-transplantation nyredysfunktion, og den er karakteriseret ved en irreversibel og progressiv tubulær atrofi, interstitiel fibrose og fokal hyalinose af små nyrearterier og arterioler. Forsøg på at minimere CNI'er og deres kendte toksiciteter har været marginalt vellykkede på grund af uacceptable rater af akut afstødning og lægemiddeltoksicitet. Patienter konverteres til alternativ immunsuppressiv terapi relateret til CNI-bivirkninger, herunder neurotoksicitet, nefrotoksicitet, kardiovaskulære (HTN, hyperlipidæmi), metaboliske (NODAT) og kosmetiske bivirkninger. Desuden er denne klasse af medicin også forbundet, ved at blokere Interleukin 2 (IL2) produktion, med negativ indvirkning på regulatoriske T-celler (Tregs) generering (en vigtig underpopulation af T-hjælperceller, der er blevet forbundet med positiv immunmodulering og donorspecifik hypo- lydhørhed).

Indtil godkendelsen af ​​Belatacept til voksne EBV+ nyretransplanterede modtagere, har der været begrænsede alternative immunsuppressive midler til rådighed til at lindre lægemiddelinduceret nyreinsufficiens. Fase III-lægemiddelforsøg med Belatacept i kombination med MMF og kortikosteroider har resulteret i signifikant og vedvarende forbedring af glomerulær filtrationshastighed (GFR) et år til tre år efter transplantation. Den overordnede sikkerhed af belatacept sammenlignet med cyclosporin hos de novo transplanterede modtagere var ens. Der var dog en øget hyppighed og sværhedsgrad af tidlig akut afstødning og post-transplantation lymfoproliferativ lidelse (PTLD) i centralnervesystemet hos patienter behandlet med belatacept.

I et fase II-skiftestudie udført af Bristol Myers Squibb (BMS) var forekomsten af ​​akut afstødning 24 måneder efter konvertering ens hos patienter, der forblev på CNI (4 %) sammenlignet med dem, der blev konverteret til belatacept (7 %). Der var ingen rapporterede tilfælde af post-transplantation lymfoproliferativ lidelse (PTLD) i denne patientpopulation fra to år efter randomisering. En belataceptpatient fra Mexico udviklede imidlertid tuberkulose, og der var flere ikke-alvorlige svampeinfektioner hos de belataceptbehandlede patienter.

Mekanistisk er CD28 (Cluster of Differentiation 28) og CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4) vigtige for funktionen af ​​regulatoriske T-celler (Tregs). Belatacept binder til CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) ligander på antigenpræsenterende celler (APC'er), hvilket forhindrer CD28 i at binde til disse ligander og levere det costimulerende signal til at aktivere T-cellen. CTLA-4 er en beslægtet receptor udtrykt på aktiverede T-celler, som også genkender CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) og betegnes således co-inhiberende. Det transmitterer både cellens iboende og cellens ydre negative signaler, der forringer aktiveringen.

Undersøgelse af effekten af ​​tidlig konvertering til Belatacept 3. måned efter transplantation på subpopulationerne af T-celler og B-celler og perifert blod og allotransplantatbiopsi-afledte genekspressionssubpopulationsprofiler er planlagt. Optimering af Belatacept immunsuppressive regime for at opnå god langsigtet nyrefunktion og forbedret transplantatoverlevelse kræver forståelse af forholdet mellem disse cellepopulationer og kliniske resultater.