Belatacept Étude de conversion post-transplantation à 3 mois

La thérapie immunosuppressive avec les inhibiteurs de la calcineurine (CNI), la cyclosporine (CsA) et le tacrolimus (Tac), a radicalement changé le domaine de la transplantation d'organes. Ironiquement, bien qu'ils soient largement et efficacement utilisés pour la transplantation rénale et d'autres greffes d'organes solides, la CsA et la Tac provoquent d'importants effets indésirables rénaux : dysfonctionnement rénal aigu et chronique, syndrome hémolytique et urémique, hypertension, troubles électrolytiques et acidose tubulaire. La néphrotoxicité chronique de la CNI a été impliquée comme cause principale de dysfonctionnement rénal post-transplantation et se caractérise par une atrophie tubulaire irréversible et progressive, une fibrose interstitielle et une hyalinose focale des petites artères et artérioles rénales. Les tentatives visant à minimiser les CNI et leurs toxicités connues ont été légèrement couronnées de succès en raison de taux inacceptables de rejet aigu et de toxicité médicamenteuse. Les patients sont convertis à un traitement immunosuppresseur alternatif lié aux effets secondaires de l'ICN, notamment la neurotoxicité, la néphrotoxicité, les effets secondaires cardiovasculaires (HTN, hyperlipidémie), métaboliques (NODAT) et cosmétiques. De plus, cette classe de médicaments est également associée, en bloquant la production d'interleukine 2 (IL2), à un impact négatif sur la génération de lymphocytes T régulateurs (Tregs) (une importante sous-population de lymphocytes T auxiliaires qui a été associée à une immunomodulation positive et à une hypoglycémie spécifique du donneur). réactivité).

Jusqu'à l'approbation de Belatacept pour les adultes transplantés rénaux EBV+, il y avait peu d'agents immunosuppresseurs alternatifs disponibles pour atténuer l'insuffisance rénale d'origine médicamenteuse. Les essais médicamenteux de phase III du Belatacept en association avec le MMF et les corticostéroïdes ont entraîné une amélioration significative et durable du débit de filtration glomérulaire (DFG) un an à trois ans après la greffe. La sécurité globale du bélatacept par rapport à la cyclosporine chez les receveurs de greffe de novo était similaire. Cependant, le taux et la sévérité des rejets aigus précoces et des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation (PTLD) du système nerveux central ont augmenté chez les patients traités par bélatacept.

Dans une étude de commutation de phase II menée par Bristol Myers Squibb (BMS), l'incidence du rejet aigu à 24 mois après la conversion était similaire chez les patients restant sous CNI (4 %) par rapport à ceux convertis au bélatacept (7 %). Aucun cas de trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) n'a été signalé dans cette population de patients deux ans après la randomisation. Cependant, un patient bélatacept du Mexique a développé une tuberculose et il y avait plus d'infections fongiques non graves chez les patients traités par bélatacept.

Mécaniquement, CD28 (Cluster of Differentiation 28) et CTLA-4 (cytotoxique T-lymphocyte-associated protein 4) sont importants pour la fonction des cellules T régulatrices (Tregs). Le bélatacept se lie aux ligands CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) sur les cellules présentatrices d'antigène (APC), empêchant le CD28 de se lier à ces ligands et de délivrer le signal de costimulation pour activer la cellule T. CTLA-4 est un récepteur apparenté exprimé sur les lymphocytes T activés qui reconnaît également CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) et est donc appelé co-inhibiteur. Il transmet à la fois des signaux négatifs cellulaires intrinsèques et extrinsèques cellulaires qui altèrent l'activation.

Une étude de l'effet de la conversion précoce en bélatacept au mois 3 post-transplantation sur les sous-populations de lymphocytes T et de lymphocytes B et sur les profils de sous-population d'expression génique issus de la biopsie du sang périphérique et de l'allogreffe est prévue. L'optimisation du traitement immunosuppresseur Belatacept pour obtenir une bonne fonction rénale à long terme et une meilleure survie du greffon nécessite de comprendre les relations entre ces populations cellulaires et les résultats cliniques.