Belatacept 3 måneder etter transplantasjon konverteringsstudie

Immunsuppressiv behandling med kalsineurinhemmere (CNI) ciklosporin (CsA) og takrolimus (Tac), har radikalt endret feltet for organtransplantasjon. Ironisk nok, selv om de brukes mye og effektivt for nyretransplantasjon og andre solide organtransplantasjoner, forårsaker CsA og Tac viktige uønskede nyrebivirkninger: akutt og kronisk nyredysfunksjon, hemolytisk-uremisk syndrom, hypertensjon, elektrolyttforstyrrelser og tubulær acidose. Kronisk nefrotoksisitet fra CNI har vært implisert som en hovedårsak til nyredysfunksjon etter transplantasjon, og den er preget av en irreversibel og progressiv tubulær atrofi, interstitiell fibrose og fokal hyalinose av små nyrearterier og arterioler. Forsøk på å minimere CNIs og deres kjente toksisiteter har vært marginalt vellykkede på grunn av uakseptable forekomster av akutt avvisning og legemiddeltoksisitet. Pasienter blir konvertert til alternativ immunsuppressiv terapi relatert til CNI-bivirkninger inkludert nevrotoksisitet, nefrotoksisitet, kardiovaskulære (HTN, hyperlipidemi), metabolske (NODAT) og kosmetiske bivirkninger. Videre er denne klassen av medisiner assosiert også, ved å blokkere Interleukin 2 (IL2) produksjon, med negativ innvirkning på regulatoriske T-celler (Tregs) generering (en viktig underpopulasjon av T-hjelpeceller som har vært assosiert med positiv immunmodulering og donorspesifikk hypo- reaksjonsevne).

Inntil godkjenning av Belatacept for voksne EBV+ nyretransplanterte, har det vært begrensede alternative immunsuppressive midler tilgjengelig for å lindre legemiddelindusert nyresvikt. Fase III legemiddelstudier av Belatacept i kombinasjon med MMF og kortikosteroider har resultert i signifikant og vedvarende forbedring i glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ett år til og med tre år etter transplantasjon. Den generelle sikkerheten til belatacept sammenlignet med ciklosporin hos de novo transplanterte pasienter var lik. Imidlertid var det en økt hyppighet og alvorlighetsgrad av tidlig akutt avstøtning og lymfoproliferativ lidelse etter transplantasjon (PTLD) i sentralnervesystemet hos pasienter behandlet med belatacept.

I en fase II-byttestudie utført av Bristol Myers Squibb (BMS), var forekomsten av akutt avstøtning 24 måneder etter konvertering lik hos pasienter som fortsatt var på CNI (4 %) sammenlignet med de som ble konvertert til belatacept (7 %). Det var ingen rapporterte tilfeller av post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse (PTLD) i denne pasientpopulasjonen to år etter randomisering. En belataceptpasient fra Mexico utviklet imidlertid tuberkulose, og det var flere ikke-alvorlige soppinfeksjoner hos de belataceptbehandlede pasientene.

Mekanistisk er CD28 (Cluster of Differentiation 28) og CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4) viktige for funksjonen til regulatoriske T-celler (Tregs). Belatacept binder seg til CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) ligander på antigenpresenterende celler (APCer) som hindrer CD28 i å ​​binde seg til disse liganden og levere det costimulerende signalet for å aktivere T-cellen. CTLA-4 er en beslektet reseptor uttrykt på aktiverte T-celler som også gjenkjenner CD80/CD86 (Cluster of Differentiation 80/Cluster of Differentiation 86) og betegnes dermed som ko-inhiberende. Den overfører både celle iboende og celle ekstrinsiske negative signaler som svekker aktivering.

Undersøkelse av effekten av tidlig konvertering til Belatacept ved 3. måned etter transplantasjon på subpopulasjonene av T-celler og B-celler og perifert blod og allograftbiopsi-avledede genekspresjonssubpopulasjonsprofiler er planlagt. Optimalisering av Belatacept immunsuppressivt regime for å oppnå god langsiktig nyrefunksjon og forbedret graftoverlevelse krever forståelse av forholdet mellom disse cellepopulasjonene og kliniske utfall.