Исследование конверсии белатацепта через 3 месяца после трансплантации

Иммуносупрессивная терапия ингибиторами кальциневрина (CNI) циклоспорином (CsA) и такролимусом (Tac) радикально изменила область трансплантации органов. По иронии судьбы, хотя CsA и Tac широко и эффективно используются при трансплантации почек и других твердых органов, они вызывают важные побочные эффекты со стороны почек: острую и хроническую почечную дисфункцию, гемолитико-уремический синдром, гипертензию, электролитные нарушения и канальцевый ацидоз. Хроническая нефротоксичность от CNI считается основной причиной посттрансплантационной почечной дисфункции и характеризуется необратимой и прогрессирующей канальцевой атрофией, интерстициальным фиброзом и очаговым гиалинозом мелких почечных артерий и артериол. Попытки свести к минимуму CNI и их известную токсичность были незначительно успешными из-за неприемлемого уровня острого отторжения и токсичности лекарств. Пациентов переводят на альтернативную иммуносупрессивную терапию, связанную с побочными эффектами CNI, включая нейротоксичность, нефротоксичность, сердечно-сосудистые (АГ, гиперлипидемия), метаболические (NODAT) и косметические побочные эффекты. Кроме того, этот класс препаратов связан также, блокируя выработку интерлейкина 2 (IL2), с негативным влиянием на образование регуляторных Т-клеток (Tregs) (важная субпопуляция Т-хелперных клеток, которая связана с положительной иммуномодуляцией и донор-специфической гипотензией). ответная реакция).

До одобрения Белатацепта для взрослых EBV+ реципиентов почечного трансплантата существовало ограниченное количество альтернативных иммунодепрессантов, доступных для смягчения почечной недостаточности, вызванной лекарственными препаратами. III фаза испытаний препарата Белатацепт в комбинации с ММФ и кортикостероидами привела к значительному и устойчивому улучшению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) через год-три года после трансплантации. Общая безопасность белатацепта по сравнению с циклоспорином у реципиентов трансплантата de novo была одинаковой. Однако у пациентов, получавших белатацепт, наблюдались повышенная частота и тяжесть раннего острого отторжения и посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЛЗ) центральной нервной системы.

В исследовании смены фазы II, проведенном Bristol Myers Squibb (BMS), частота острого отторжения через 24 месяца после конверсии была одинаковой у пациентов, продолжающих принимать ингибиторы кальциневрина (4%), по сравнению с теми, кто был переведен на белатацепт (7%). Не было сообщений о случаях посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства (ПТЛЗ) в этой популяции пациентов через два года после рандомизации. Однако у одного пациента из Мексики, получавшего белатацепт, развился туберкулез, и у пациентов, получавших лечение белатацептом, было больше несерьезных грибковых инфекций.

Механически CD28 (кластер дифференцировки 28) и CTLA-4 (цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами) важны для функции регуляторных Т-клеток (Treg). Белатацепт связывается с лигандами CD80/CD86 (кластер дифференцировки 80/кластер дифференцировки 86) на антигенпрезентирующих клетках (АРС), предотвращая связывание CD28 с этими лигандами и доставляя костимулирующий сигнал для активации Т-клетки. CTLA-4 представляет собой родственный рецептор, экспрессируемый на активированных Т-клетках, который также распознает CD80/CD86 (кластер дифференцировки 80/кластер дифференцировки 86) и поэтому называется коингибирующим. Он передает как внутренние, так и внешние клетки клетки негативные сигналы, которые нарушают активацию.

Планируется исследование влияния раннего перехода на белатацепт через 3 месяца после трансплантации на субпопуляции Т-клеток и В-клеток, а также субпопуляционные профили экспрессии генов, полученные в периферической крови и биопсии аллотрансплантата. Оптимизация иммуносупрессивного режима белатацепта для достижения хорошей долгосрочной функции почек и улучшения выживаемости трансплантата требует понимания взаимосвязи этих клеточных популяций с клиническими исходами.