甲状腺がんにおける突然変異およびがん遺伝子指向療法におけるセリチニブ

包含基準:

1. -組織学的または細胞学的に確認された甲状腺未分化がんまたは未分化甲状腺がんの診断で、Arm Aの腫瘍標本の配列決定によって評価されるALK遺伝子の変異を示します。 Vysisを使用した承認されたFISHテスト（Abbott Molecular Inc）によって検出されるその他のALK異常ブレークアパート プローブ (15% 以上の陽性腫瘍細胞と定義);または、Ventana IHC テストも ALK 異常の証拠とみなされ、適格要件を満たしています。
2. 患者は、放射線や手術などの他の治癒的治療オプションを利用できません。
3. WHOパフォーマンスステータス0-2。
4. 年齢が 18 歳以上であること。
5. セリチニブによる治療の開始前に併用薬が投与されている場合、患者は以前の抗がん療法に関連するすべての毒性からグレード2以下（CTCAE v 4.03）まで回復している必要があります。 この基準の例外: 脱毛症の程度に関係なく、患者は治療を受けることができます。

6. 適切な臓器機能: 以下の実験室基準が満たされています:

   • -絶対好中球数（ANC）が1.5 x 109 / L以上
   • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • 75 x 109/L以上の血小板
   • -血清総ビリルビン≤1.5 x正常の上限（ULN）、総ビリルビン≤3.0 x ULNおよび直接ビリルビン≤1.5 x ULNの場合に含まれる可能性のあるギルバート症候群の患者を除く
   • -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）< 2.0 x ULN、AST < 3 x ULNの場合にのみ含まれる肝転移のある患者を除く; -アラニントランスアミナーゼ（ALT）< 2.0 x ULN、ALT < 3 x ULNの場合にのみ含まれる肝転移のある患者を除く
   • -計算または測定されたクレアチニンクリアランス（CrCL）が30 mL /分以下

7. 患者は、次の検査値を持っているか、スクリーニング時に正常範囲内になるようにサプリメントで補正された次の検査値を持っている必要があります。

   • カリウム≧LLN
   • マグネシウム≧LLN
   • リン≧LLN
   • 総カルシウム（血清アルブミン補正）≧LLN
8. プロトコルの書面によるインフォームド コンセントは、スクリーニング手順の前に取得する必要があります。
9. 予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の手順を遵守する意欲と能力。

除外基準:

• 適格な患者は、次の基準のいずれも満たしてはなりません。

  1. -セリチニブの賦形剤（微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム）のいずれかに対する既知の過敏症のある患者。
  2. -症状のあるCNS転移を有する患者で、神経学的に不安定であるか、CNS症状を管理するために研究登録前の1週間以内にステロイドの用量を増やす必要がありました。
  3. -セリチニブによる以前の治療。
  4. -甲状腺がん以外の悪性疾患の存在または病歴で、過去1年以内に診断および/または治療が必要であり、積極的な抗がん治療を受けている。 この除外の例外には、完全に切除された基底細胞および扁平上皮皮膚がん、および完全に切除されたあらゆる種類の上皮内がんが含まれます。
  5. -肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、閉塞性細気管支炎、および臨床的に重要な放射線肺臓炎（すなわち 日常生活の活動に影響を与える、または治療的介入を必要とする)。

  6. -患者は、臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または最近の心臓イベント（6か月以内）を持っています。

     • -スクリーニング前の6か月以内の不安定狭心症;
     • -スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞;
     • 文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）;
     • -収縮期血圧（SBP）≥160mmHgおよび/または拡張期血圧（DBP）≥100mmHgによって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず
     • -降圧薬の開始または調整は、スクリーニング前に許可されます。
     • 心室性不整脈;投薬で制御されていない上室性および結節性不整脈;
     • 薬物療法で制御されていないその他の心不整脈;
     • スクリーニングECGでフリデリシア補正を使用して補正されたQTc> 450ミリ秒
  7. -セリチニブの吸収を変化させる可能性のある消化管機能障害または消化管疾患、または毎日最大5カプセルのセリチニブを飲み込めない。
  8. 進行中の消化管有害事象 > グレード 2 (例: 吐き気、嘔吐、または下痢) 研究の開始時に。

  9. -次の基準のいずれかを満たし、セリチニブによる治療開始の少なくとも1週間前から参加期間中は中止できない投薬を受けている（付録1の表を参照）：

     • QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある医薬品（http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfmを参照してください）
     • CYP3A4/5 の強力な阻害剤または強力な誘導剤 (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm または http://www.druginteractioninfo.org を参照してください)
     • 主に CYP3A4/5、CYP2C8 および/または CYP2C9 によって代謝される低治療指数の医薬品 (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm または http://www.druginteractioninfo.org を参照してください)
     • ワルファリンナトリウム（クマジン）またはその他のクマジン由来の抗凝固剤の治療用量。 ワルファリンに由来しない抗凝固薬は許可されます（例、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン）。
     • コルチコステロイドの用量が不安定または増加している
     • 酵素誘発性抗けいれん薬
     • ハーブサプリメント
  10. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠は受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。

  11. -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

      • 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合. 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
      • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。
      • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）と、精管切除後の精液に精子がないことの適切な文書。 研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーでなければなりません。

      • 次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b または a+c または b+c):

        1. 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法の使用 (失敗率 < 1%), 例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊.
        2. 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。
        3. バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬。

      経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります。

      女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う12か月の自然（自然発生）無月経がある場合、または外科的両側卵巣摘出術（有無にかかわらず）を受けた場合、出産の可能性はありません。子宮摘出術）またはスクリーニングの少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。

  12. 薬物を服用している間性交中にコンドームを使用することに同意し、研究治療の最後の投与後3か月間継続することに同意しない限り、性的に活発な男性。 3 か月間の男性患者は、この期間に子供をもうけるべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。