Ceritinib bij mutatie en oncogengerichte therapie bij schildklierkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van anaplastische schildklierkanker of ongedifferentieerde schildklierkanker die mutatie in het ALK-gen aantoont, zoals vastgesteld door sequentiëring van het tumorspecimen voor Arm A. Andere ALK-afwijkingen zoals gedetecteerd door de goedgekeurde FISH-test (Abbott Molecular Inc), met behulp van Vysis afgebroken sondes (gedefinieerd als 15% of meer positieve tumorcellen); of de Ventana IHC-test zal ook worden gezien als bewijs van ALK-afwijking en het voldoen aan de geschiktheidsvereiste.
2. Patiënten hebben geen andere curatieve therapeutische optie, zoals bestraling of chirurgie.
3. WHO-prestatiestatus 0-2.
4. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
5. Patiënten moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën tot ≤ Graad 2 (CTCAE v 4.03), op voorwaarde dat eventuele gelijktijdige medicatie wordt gegeven voordat de behandeling met ceritinib wordt gestart. Uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen in behandeling.

6. Adequate orgaanfunctie: aan de volgende laboratoriumcriteria is voldaan:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,5 x 109/L
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75 x 109/L
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert die kunnen worden geïncludeerd als totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN en direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartaattransaminase (ASAT) < 2,0 x ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die worden alleen geïncludeerd als ASAT < 3 x ULN; alaninetransaminase (ALAT) < 2,0 x ULN, behalve patiënten met levermetastasen, die worden alleen geïncludeerd als ALAT < 3 x ULN
   • Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCL) kleiner dan of gelijk aan 30 ml/min

7. Patiënt moet de volgende laboratoriumwaarden hebben of de volgende laboratoriumwaarden moeten laten corrigeren met supplementen om bij de screening binnen de normale limieten te blijven:

   • Kalium ≥ LLN
   • Magnesium ≥ LLN
   • Fosfor ≥ LLN
   • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) ≥ LLN
8. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het protocol moet worden verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.
9. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die in aanmerking komen, mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

  1. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ceritinib (microkristallijne cellulose, mannitol, crospovidon, colloïdaal siliciumdioxide en magnesiumstearaat).
  2. Patiënten met symptomatische CZS-metastasen die neurologisch onstabiel zijn of die in de 1 week voorafgaand aan deelname aan de studie toenemende doses steroïden nodig hadden om CZS-symptomen te beheersen.
  3. Voorafgaande therapie met ceritinib.
  4. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een andere kwaadaardige ziekte dan schildklierkanker die in het afgelopen jaar is gediagnosticeerd en/of waarvoor therapie nodig was en die een actieve antikankerbehandeling ondergaat. Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn onder meer: ​​volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, en volledig gereseceerd carcinoom in situ van welk type dan ook.
  5. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van uitgebreide gedissemineerde bilaterale interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, obliteratieve bronchiolitis en klinisch significante bestralingspneumonitis (d.w.z. activiteiten van het dagelijks leven beïnvloeden of therapeutische interventie vereisen).

  6. Patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recent cardiaal voorval (binnen 6 maanden), zoals:

     • onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
     • myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
     • voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association);
     • ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva
     • starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan;
     • ventriculaire aritmieën; supraventriculaire en nodale aritmieën die niet onder controle zijn met medicatie;
     • andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie;
     • gecorrigeerde QTc > 450 msec met behulp van Fridericia-correctie op het screening-ECG
  7. Verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van ceritinib kan veranderen of het onvermogen om dagelijks maximaal vijf ceritinib-capsules door te slikken.
  8. Aanhoudende gastro-intestinale bijwerkingen > graad 2 (bijv. misselijkheid, braken of diarree) aan het begin van het onderzoek.

  9. Geneesmiddelen ontvangen die voldoen aan een van de volgende criteria en die minimaal 1 week voor aanvang van de behandeling met ceritinib en voor de duur van deelname niet kunnen worden stopgezet (zie Bijlage 1 Tabellen):

     • Medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes (zie http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Sterke remmers of sterke inductoren van CYP3A4/5 (zie http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm of http://www.druginteractioninfo.org)
     • Medicijnen met een lage therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5, CYP2C8 en/of CYP2C9 (zie http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm of http://www.druginteractioninfo.org)
     • Therapeutische doses warfarine-natrium (Coumadin) of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel. Anticoagulantia die niet zijn afgeleid van warfarine zijn toegestaan ​​(bijv. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
     • Onstabiele of toenemende doses corticosteroïden
     • enzym-inducerende anticonvulsiva
     • kruidensupplementen
  10. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.

  11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en ermee instemmen om door te gaan gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

      • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
      • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
      • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening) met de juiste post-vasectomie documentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat. Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon.

      • Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c of b+c):

        1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
        2. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS).
        3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

      In het geval van gebruik van orale anticonceptie, dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

      Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. hysterectomie) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voorafgaand aan de screening. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

  12. Seksueel actieve mannen, tenzij ze ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze het medicijn gebruiken en ermee instemmen om door te gaan gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Mannelijke patiënten gedurende 3 maanden mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.