Ceritinib i mutasjons- og onkogenrettet terapi ved kreft i skjoldbruskkjertelen

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen eller udifferensiert skjoldbruskkjertelkreft som viser mutasjon i ALK-genet vurdert ved sekvensering av svulstprøven for arm A. Andre ALK-avvik påvist av den godkjente FISH-testen (Abbott Molecular Inc), ved bruk av Vysis separate prober (definert som 15 % eller flere positive tumorceller); eller Ventana IHC-testen vil også bli sett på som bevis på ALK-avvik og oppfyller kvalifikasjonskravet.
2. Pasienter vil ikke ha noen andre kurative terapeutiske alternativer, for eksempel stråling eller kirurgi.
3. WHO prestasjonsstatus 0-2.
4. Alder over eller lik 18 år.
5. Pasienter må ha kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), forutsatt at eventuell samtidig medisinering gis før oppstart av behandling med ceritinib. Unntak fra dette kriteriet: Pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i behandlingen.

6. Tilstrekkelig organfunksjon: følgende laboratoriekriterier er oppfylt:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,5 x 109/L
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • Blodplater større enn eller lik 75 x 109/L
   • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som kan inkluderes hvis total bilirubin ≤ 3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartattransaminase (ASAT) < 2,0 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som kun inkluderes hvis ASAT < 3 x ULN; alanintransaminase (ALT) < 2,0 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ALAT < 3 x ULN
   • Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCL) mindre enn eller lik 30 ml/min.

7. Pasienten må ha følgende laboratorieverdier eller få korrigert følgende laboratorieverdier med kosttilskudd for å være innenfor normale grenser ved screening:

   • Kalium ≥ LLN
   • Magnesium ≥ LLN
   • Fosfor ≥ LLN
   • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) ≥ LLN
8. Skriftlig informert samtykke til protokollen må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer.
9. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som er kvalifisert må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

  1. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ceritinib (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, krospovidon, kolloidalt silisiumdioksid og magnesiumstearat).
  2. Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser som er nevrologisk ustabile eller har krevd økende doser av steroider innen 1 uke før studiestart for å håndtere CNS-symptomer.
  3. Tidligere behandling med ceritinib.
  4. Tilstedeværelse eller historie med en annen ondartet sykdom enn kreft i skjoldbruskkjertelen som har blitt diagnostisert og/eller krevd behandling i løpet av det siste året og som er under aktiv behandling mot kreft. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer følgende: fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
  5. Pasienter med kjent historie med omfattende disseminert bilateral interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom, inkludert en historie med pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneumoni, obliterativ bronkiolitt og klinisk signifikant strålingspneumonitt (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon).

  6. Pasienten har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylig hjertehendelse (innen 6 måneder), slik som:

     • ustabil angina innen 6 måneder før screening;
     • hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening;
     • historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV);
     • ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin
     • initiering eller justering av antihypertensiv medisin(er) er tillatt før screening;
     • ventrikulære arytmier; supraventrikulære og nodale arytmier som ikke kontrolleres med medisiner;
     • annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner;
     • korrigert QTc > 450 msek ved hjelp av Fridericia-korreksjon på screening-EKG
  7. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjon av ceritinib eller manglende evne til å svelge opptil fem ceritinib-kapsler daglig.
  8. Pågående GI-bivirkninger > grad 2 (f.eks. kvalme, oppkast eller diaré) ved starten av studien.

  9. Mottak av medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier og som ikke kan seponeres minst 1 uke før oppstart av behandling med ceritinib og for varigheten av deltakelsen (se vedlegg 1 tabeller):

     • Medisinering med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (se http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Sterke hemmere eller sterke induktorer av CYP3A4/5 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
     • Medisiner med lav terapeutisk indeks som primært metaboliseres av CYP3A4/5, CYP2C8 og/eller CYP2C9 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
     • Terapeutiske doser av warfarinnatrium (Coumadin) eller andre coumadin-avledede antikoagulasjonsmidler. Antikoagulanter som ikke er avledet fra warfarin er tillatt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
     • Ustabile eller økende doser av kortikosteroider
     • enzyminduserende antikonvulsive midler
     • urte kosttilskudd
  10. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.

  11. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og samtykker i å fortsette i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

      • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
      • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
      • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomidokumentasjon på fravær av sæd i ejakulatet. For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.

      • Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c eller b+c):

        1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
        2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
        3. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

      Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

      Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før screening. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

  12. Seksuelt aktive menn med mindre de samtykker i å bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og samtykker i å fortsette i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Mannlige pasienter i 3 måneder bør ikke få barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.